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LE NUOVE NOTE
Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:
- prevenzione delle emorragie del tratto gastrointestinale superiore nei soggetti a rischio in trattamento cronico
con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi.
Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):
Misoprostolo; Lansoprazolo; Omeprazolo; Pantoprazolo; Rabeprazolo.
Motivazioni e criteri applicativi
Si considerano soggetti a rischio:
- gli ultrasessantacinquenni;
- i pazienti con storia documentata di ulcera peptica, non guarita con terapia eradicante, o con storia di pregresse emorragie
digestive;
- i pazienti in concomitante terapia con anticoagulanti o con cortisonici.
E’ noto che i FANS determinano un rischio di ulcera peptica e sue complicanze (perforazione, emorragia), e di emorragia
da gastrite erosiva. Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave e potenzialmente fatale è stimato fra l’1 e il 2% per anno, e aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio sopra specificate; il rischio è particolarmente elevato se i FANS sono associati ad anticoagulanti (1). Il misoprostolo è stato il primo farmaco di cui si è dimostrata l’efficacia nel ridurre l’incidenza degli eventi avversi gastrointestinali (ADR) da FANS. Un trial di grandi dimensioni (8.853 pazienti) ha dimostrato la riduzione di incidenza delle complicanze gravi (perforazione, emorragia, ostruzione pilorica) (2); una meta-analisi di 24 trial ha dimostrato una riduzione di incidenza delle ulcere gastriche (NNT=8) e delle ulcere duodenali (NNT=30) (3). Il misoprostolo ha però una tollerabilità mediocre (dispepsia, dolore addominale, diarrea); nel trial citato (2) i pazienti che sospendevano il trattamento per disturbi g a s trointestinali erano più numerosi fra quelli trattati con misoprostolo più FANS (27,4%) che fra quelli trattati con FANS più placebo (20,1% p<0,001) . Numerosi trial hanno dimostrato che nei soggetti trattati con FANS, dosi standard di inibitori di pompa protonica riducono significativamente l’incidenza di ulcere gastriche e duodenali rispetto al placebo (4-6). L’omeprazolo è stato confrontato con ranitidina (7) e con misoprostolo (8) in due trial con uguale disegno. In tutti e due i trial venivano studiati soggetti che seguitavano il trattamento con FANS e avevano già un’ulcera in atto o almeno 10 erosioni, gastriche o duodenali. In entrambi i trial l’omeprazolo era più efficace del farmaco di confronto (rispettivamente, ranitidina e misoprostolo) nel guarire le ulcere e nel prevenire le recidive. Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci indicati per la prevenzione e il trattamento del danno gastrointestinale da FANS perchè in dosi standard non riducono significativamente l’incidenza delle ulcere gastriche (3), che sono le più frequenti fra quelle da FANS (9) anche se hanno efficacia pressochè uguale a quella del misoprostolo sulle ulcere duodenali. Una revisione non-sistematica del danno gastrointestinale da FANS non raccomanda gli H2-inibitori per la prevenzione dei danni gastrointestinali da FANS; li ammette per la terapia delle ulcere previa sospensione dei FANS, ma non se si seguitano i FANS (10).
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_______________________________________________________________ Nota 1 bis
La nota è abolita ed i medicinali in essa previsti sono inclusi nella nuova nota 66. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- cirrosi biliare primitiva; - colangite sclerosante primitiva; - colestasi associata alla fibrosi cistica e colestasi intraepatica familiare pediatrica; - calcolosi colecistica. Principi attivi: Acido chenoursodesossicolico; Acido tauroursodesossicolico; Acido ursodesossicolico.
Motivazioni e criteri applicativi
Le prime tre indicazioni si riferiscono a epatopatie croniche nelle quali modificazioni quali-quantitative della funzione
biligenetica h anno un ruolo patogenetico molto importante, determinando alterazioni anatomiche e funzionali del fegato (epatopatie colestatiche). L’impiego degli acidi urso- e taurourso-desossicolico nelle epatopatie croniche colestatiche è limitato a quelle per le quali si trovano in letteratura evidenze di efficacia terapeutica in termini di miglioramenti anatomici, clinici e di sopravvivenza significativi o - nel caso di malattie prive di altre terapie utili - anche marginali. Tali evidenze, non univoche (1) ma nettamente prevalenti (2-5) per la cirrosi biliare primitiva (l’acido ursodesossicolico è stato recentemente approvato per la terapia di questa malattia dalla Food and Drug Administration), sono meno chiare ma non inesistenti per le altre epatopatie colestatiche in nota (5-7). Le sperimentazioni controllate e randomizzate hanno invece dimostrato che l’acido ursodesossicolico non è efficace nelle epatiti croniche virali, nelle quali non favorisce l’eliminazione dell’RNA del virus C e non migliora le lesioni istolo giche (5,8-10). La calcolosi colesterinica potenzialmente trattabile con acidi biliari è caratterizzata da calcoli singoli o multipli (diametro uguale o inferiore a 1 cm), radiotrasparenti, con colecisti funzionante, pazienti non obesi con sintomatologia modesta (coliche non molto frequenti o severe). Altra indicazione è la presenza in colecisti di frammenti di calcoli post-litotripsia. Nella colelitiasi, la terapia con sali biliari ottiene la dissoluzione dei calcoli solo in una parte dei pazienti, variabile in relazione a fattori diversi (dimensioni dei calcoli, funzionalità della colecisti, ecc.); è seguita frequentemente dalla formazione di nuovi calcoli (50-60% a 5 anni) (11); non trova indicazione nei pazienti con coliche ravvicinate o severe, per i quali è necessaria la colecistectomia. Bisogna anche considerare che l’alternativa chirurgica, laparoscopica o con minilaparotomia, è risolutiva e a basso rischio. Si ritiene opportuno limitare l’uso dei sali biliari ai pazienti con caratteristiche definite “ottimali” per la dissoluzione dei calcoli, che raggiunge in questi casi percentuali fra il 48% e il 60% (12). Le caratteristiche sopra ricordate sono presenti in circa il 15% dei pazienti (11).
Bibliografia
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12. May GR et al. Efficacy of bile acid therapy for gallstone dissolution: a meta-analysis of randomized trial. Aliment Pharmacol Ther
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_______________________________________________________________ Nota 2 bis
La nota è abolita ed i medicinali in essa previsti sono inclusi nella nuova nota 2. _______________________________________________________________ La nota è abolita ed i medicinali in essa previsti rimangono in classe B senza nota. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- insufficienza pancreatica esocrina conseguente a pancreatite cronica;
- pancreasectomia;
- neoplasie del pancreas;
- fibrosi cistica.
Principi attivi:
Pancrelipasi; Pancreatina.
Motivazioni e criteri applicativi
La supplementazione orale con enzimi pancreatici si rende necessaria per compensare la ridotta o assente secrezione
causata da varie malattie del pancreas con maldigestione e malassorbimento di grassi e proteine. L’acidità gastrica ed il calore possono inattivare le preparazioni contenenti enzimi pancreatici che dovrebbero essere assunti durante i pasti e con bevande non calde. Attualmente le preparazioni disponibili sono “gastroprotette” per cui non serve associare alla supplementazione di enzimi pancreatici anche inibitori della secrezione acida gastrica o antiacidi. La posologia è regolata sulla base del numero di scariche alvine, la consistenza e la quantità delle feci riferite dal paziente che assume la terapia sostitutiva con gli enzimi pancreatici. Gli enzimi pancreatici possono provocare irritazione perianale, se assunti in dosaggio eccessivo e periorale e se trattenuti in cavità orale. Possono anche causare nausea, vomito, gonfiore addominale e, raramente, iperuricemia ed iperuricosuria. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:
- carenza primaria di carnitina.
Principio attivo: Levocarnitina (solo confezioni orali da 2 grammi).
Registro USL.
Motivazioni e criteri applicativi
La carnitina è un costituente essenziale dell’organismo e svolge un ruolo di rilievo nel metabolismo energetico a livello
mitocondriale; il SSN garantisce pertanto la gratuità dell’erogazione per coloro che hanno carenza primaria di carnitina, evidenziata mediante dosaggio della carnitina nel plasma o in biopsie muscolari. I valori normali di carnitina nel plasma sono di circa 25 µmol/L nell’infanzia e di 54 µmol/L nell’età adulta (1); nella pratica clinica viene posta diagnosi di carenza primaria per livelli ematici inferiori a 2 µmol/L o per concentrazioni tissutali minori del 10-20% rispetto ai valori normali (2,3). Una carenza secondaria può verificarsi durante trattamento dialitico. Sono state pubblicate 3 ricerche (4-6) (anche se condotte in un numero limitato di pazienti), in cui è stata dimostrata la possibilità di ridurre la posologia dell’eritropoietina in circa il 50% dei casi trattati con 1 grammo di levocarnitina per via endovenosa a fine dialisi. La levocarnitina può pertanto essere usata in regime ospedaliero anche domiciliare, quando sia stato ottimizzato l’apporto di ferro, per ridurre la posologia dell’eritropoietina e per migliorare l’insufficiente risposta alla terapia con eritropoietina che si verifica in alcuni pazienti. Il trattamento con levocarnitina dovrebbe essere sospeso se, dopo 4 mesi di terapia, non sia stato possibile dimostrare una riduzione della posologia dell’eritropoietina.
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_______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- in associazione all’acido acetilsalicilico per il mese successivo ad angioplastica coronaria con impianto di
- trattamento della trombosi della vena centrale della retina; - in alternativa all’ASA nei pazienti che devono seguire un trattamento antiaggregante e che hanno avuto: manifestazioni da ipersensibilità all’ASA (orticaria, angioedema, rinite, asma, congiuntivite); recidiva di eventi ischemici cerebrali durante terapia con ASA; Principio attivo: Ticlopidina. Il Registro USL è abolito. Motivazioni e criteri applicativi
E’ stato dimostrato che l’associazione tra ticlopidina e ASA è più efficace della sola aspirina o della terapia anticoagulante
orale nel prevenire la ristenosi delle angioplastiche coronariche a cui è stato applicato uno stent (1,2). La ticlopidina esercita un’azione antiaggregante (con meccanismo differente da quello dell’ASA) che si manifesta nella riduzione di eventi ischemici in gruppi di pazienti affetti da patologia vascolare in vari distretti arteriosi. Dal momento che la documentazione scientifica a favore dell’ASA continua ad essere preponderante (3,4) rispetto a quella della ticlopidina e che, alla luce delle indicazioni proposte nelle principali linee-guida internazionali (5-8), il rapporto costo-beneficio è decisamente a favore dell’ASA, è preferibile prescrivere l’ASA a basse dose a tutti i pazienti per i quali è indicato un trattamento antiaggregante, riservando la ticlopidina per coloro che non possono assumere l’ASA per vari motivi.
Bibliografia
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_______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:
- trattamento delle anemie megaloblastiche da carenza documentata di vitamina B12 e di folati.
Principi attivi:
Acido folico; Cianocobalamina; Idrossocobalamina.
_______________________________________________________________ Nota 11 (*)
Classe A, limitatamente alle seguente indicazione:
- rescue (recupero) dopo terapia con antagonisti dell’acido diidrofolico.
Principio attivo:
Calcio folinato; Levofolinato; Mefolinato.
Motivazioni e criteri applicativi
L’erogazione di acido folinico a totale carico del SSN è consentita nelle seguenti formulazioni e d indicazioni:
a) nelle forme orali ed in quelle iniettabili per uso ospedaliero, per contrastare la tossicità a livello del midollo emopoietico,
della mucosa gastrointestinale e della cute dopo somministrazione a scopo antitumorale del metotrexato, antagonista della diidrofolato redattasi; b) nelle forme iniettabili per uso ospedaliero, in associazione a 5FU per modularne l’efficacia terapeutica. L'utilizzo del farmaco per altre indicazioni non ha motivazioni ai fini dell’ammissione alla rimborsabilità. (*): La nota 11 resta in vigore nella formulazione attualmente vigente fino alla data di emanazione del provvedimento di riclassificazione che renderà efficace la presente nuova versione della nota, ai sensi dell’art.2 comma 3 del Decreto di cui il presente Allegato è parte integrante. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- trattamento dell’anemia grave associata ad insufficienza renale cronica nei bambini e in pazienti adulti;
- trattamento dell’anemia in pazienti oncologici in chemioterapia antiblastica.
Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):
Eritropoietina alfa; Eritropoietina beta.
La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle
Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano. Registro USL.
Motivazioni e criteri applicativi
L’impiego dell’eritropoietina per l’emodonazione ai fini dell’autotrasfusione è limitato all’ambiente ospedaliero.
_______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
-
Principi attivi: Atorvastatina; Cerivastatina; Fluvastatina; Pravastatina; Simvastatina; Bezafibrato; Fenofibrato; Gemfibrozil; Simfibrato. - Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore; Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):
Atorvastatina; Cerivastatina; Fluvastatina; Pravastatina; Simvastatina.
Motivazioni e criteri applicativi
La cardiopatia ischemica è una patologia multifattoriale e pert anto la prevenzione primaria e secondaria non può limitarsi al
trattamento dell’ipercolesterolemia, né deve essere intrapresa sulla base di un valore soglia decisionale, valido per tutti gli individui, a prescindere dalla storia clinica e dalla presenza di altri fattori di rischio coronarico. Infatti, i fattori di rischio hanno un ruolo combinato nell’aumentare le probabilità che un individuo ha di incorrere in un evento cardiovascolare. Le principali linee-guida internazionali si sono ormai uniformate a questo concetto, proponendo che il giudizio sul trattamento dell’ipercolesterolemia sia conseguente a una valutazione complessiva del paziente a rischio di cardiopatia ischemica. Alcune propongono una valutazione del numero di fattori di rischio coesistenti (metodo semplice, di facile comprensione e applicazione, ma poco accurato perché non distingue diversi livelli di gravità di uno stesso fattore di rischio) e altre propongono di stimare il rischio sulla base della gravità di alcuni fattori di rischio, utilizzando apposite tavole per il calcolo del rischio coronarico che tengono conto di classi di età, vari livelli di pressione arteriosa, colesterolemia, abitudine al fumo e presenza di diabete mellito. Per quanto riguarda la rimborsabilità dei farmaci ipolipemizzanti, è necessario distinguere tre livelli di trattamento: dislipidemie familiari; ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore; - pazienti con cardiopatia ischemica.
Dislipidemie familiari
Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a
seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Più recentemente è stata proposta una classificazione b asata sull’eziologia molecolare e sulla patofisiologia delle alterazioni lipoproteiche (chilomicronemia, disbetalipoproteinemia, iperlipemia combinata, ipertrigliceridemia, carenza della lipasi epatica, ipercolesterolemia, difetto di ApoB100). La rarità di alcune di queste forme, la complessità della classificazione e dell’inquadramento genetico e l’elevato rischio di eventi cardiovascolari precoci suggeriscono di fare riferimento a centri specializzati a cui indirizzare i pazienti a cui viene formulata un’ipotesi diagnostica di dislipidemia familiare. Per i pazienti con diagnosi accertata di dislipidemia familiare tutti i farmaci ipolipemizzanti sono in fascia A.
Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta:
-in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore
Vengono considerati a rischio elevato i soggetti senza un pregresso episodio di cardiopatia ischemica che, in base alla combinazione di 6 fattori (età, sesso, diabete, fumo, valori di pressione arteriosa e di colesterolemia ) abbiano un rischio maggiore del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare nei successivi 10 anni. Tale rischio può essere stimato utilizzando la carta del rischio coronarico elaborata da alcune società scientifiche europee (1). Sulla base delle linee-guida prodotte dalle società scientifiche europee i soggetti con rischio: - <20% e colesterolemia totale <190 mg/dL devono ricevere consigli dietetici e sulle abitudini di vita ed essere - ≥20%, colesterolemia totale <190 mg/dL e colesterolemia LDL <115 mg/dL devono ricevere consigli sulle abitudini di vita ed essere sottoposti a controlli annuali; - ≥20%, colesterolemia totale ≥190 mg/dL e/o colesterolemia LDL ≥115 mg/dL, devono ricevere consigli sulle abitudini di vita e iniziare un trattamento farmacologico. Solo per due molecole (lovastatina non in commercio in Italia e pravastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell’ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell’incidenza di eventi coronarici. Nello studio WOSCOPS (2) 6.595 uomini di età compresa tra 45 e 65 anni e colesterolemia totale media pari a 272±22 mg/dL e colesterolemia LDL media di 192±17 mg/dL per quasi 5 anni sono stati trattati con 40 mg di pravastatina o placebo. Alla fine della ricerca è stata dimostra ta una riduzione della mortalità dal 4,1 al 3,2% (p=0,051; riduzione assoluta del rischio [RAR]=0,9%; numero necessario da trattare [NNT]=111) dell’incidenza di infarto miocardico fatale e non fatale dal 7,9 al 5,5% (p<0,001; RAR=2,4%; NNT=42) e di interventi di rivascolarizzazione miocardica dal 2,5 all’1,7% (p=0,009; RAR=0,8%; NNT=125).
-in pazienti con cardiopatia ischemica
I pazienti con cardiopatia ischemica vengono considerati ipercolesterolemici quando, dopo adeguato intervento dietetico,
- colesterolemia LDL >100 mg/dL se a elevato rischio di infarto; - colesterolemia LDL >130 mg/dL se a basso rischio di infarto. Nel caso di pazienti che abbiano già avuto un infarto miocardico, la gravità del rischio di un secondo evento viene definita dalla presenza di più fattori quali l’età avanzata, la presenza di disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione inferiore al 40%), la presenza di ischemia (angina post-infartuale o ischemia alla prova da sforzo), di aritmie ventricolari (battiti ectopici ventricolari >10/ora oppure aritmie ventricolari ripetitive o sostenute) o la presenza di fattori di rischio pre -esistenti (fumo, ipertensione arteriosa, diabete mellito, ipercolesterolemia totale, bassi valori di colesterolemia HDL, claudicatio intermittens) e può essere stimata utilizzando la carta del rischio post-infartuale elaborata sulla base dei dati di mortalità ricavati su oltre 10.000 pazienti italiani sopravvissuti a un infarto miocardico (3). Nel caso in cui il laboratorio non fornisca il valore della colesterolemia LDL, se la trigliceridemia è inferiore a 400 mg/dL, per calcolare la colesterolemia LDL, si può adottare la formula di Friedewald: - colesterolemia LDL = colesterolemia totale – colesterolemia HDL – (trigliceridemia / 5). Solo per due molecole (pravastatina e simvastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell’ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell’incidenza di eventi coronarici. Nello studio 4S (4) 4.444 pazienti con cardiopatia coronarica e colesterolemia tra 210 e 310 mg/dL sono stati trattati con simvastatina (il 63% con 20 mg e il 37% con 40 mg). Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità dall’11,5 all’8,2% (p=0,0003; RAR=3,5%; NNT=29), e di interventi di rivascolarizzazione mio cardica dal 17,2 all’11,3% (p=0,0001; RAR=5,9%; NNT=17). Nello studio CARE (5) 4.159 pazienti con colesterolemia <240 mg/dL sono stati trattati con 40 mg di pravastatina o placebo. Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità cardiaca dal 5,7 al 4,6% (p =0,10; RAR=1,1; NNT=91) e una riduzione degli interventi di rivascolarizzazione da 18,8 al 14,1% (p<0,001; RAR=4,7%; NNT=21). Infine nello studio LIPID (6) 9.014 pazienti con colesterolemia tra 155 e 271 mg/dL sono stati trattati per 6,1 anni con 40 mg di pravastatina o placebo. Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità totale dal 14,1 all’11,0% (p<0,001; RAR=3,1; NNT=32) e una riduzione degli interventi di rivascolarizzazione dal 15,7 al 13,0% (p<0,001; RAR=2,7%; NNT=37). I fibrati non sono inclusi tra i farmaci rimborsabili per i pazienti con ipercolesterolemia in quanto i risultati delle ricerche sono contradditori. In una prima ricerca di prevenzione primaria con gemfibrozil (7) era stata riscontrata una riduzione degli eventi cardiovascolari, ma un lieve aumento della mortalità. Successivamente (8), con lo stesso principio attivo è stata dimostrata, in pazienti di sesso maschile con precedente infarto miocardico, una riduzione di eventi cardiovas colari, ma non della mortalità totale. Più recentemente, con il bezafibrato (9) è stata riscontrata una riduzione della trigliceridemia e un aumento della colesterolemia HDL, senza alcuna riduzione della mortalità e degli eventi cardiovascolari. In nessuna linea-guida viene fatto riferimento all’uso dei fibrati, né vi sono finora dati sufficienti per giustificare un trattamento farmacologico prescritto per ridurre la trigliceridemia o per aumentare i bassi valori di colesterolemia HDL, se non in caso di dia gnosi di ipertrigliceridemia familiare, di dislipidemia mista o di diabete mellito.
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9. The BIP study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reduction triglycerides in patients with coronary artery disease. The bezafibrate infarction prevention (BIP) study. Circulation 2000;102:21.
_______________________________________________________________ La nota è abolita ed i medicinali in essa previsti sono inclusi nella nuova nota 13. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni, in singole somministrazioni o in brevi cicli:
- dopo paracentesi evacuativa nella cirrosi;
- grave ritenzione idrosalina nella cirrosi ascitica o nella sindrome nefrosica, non responsiva a un trattamento
diuretico appropriato, specie se associata ad ipoalbuminemia o a segni clinici di ipovolemia.
Principio attivo: Albumina umana.
Il Registro USL è abolito.
Motivazioni e criteri applicativi
Il trattamento con albumina ha indicazioni non frequenti ed è spesso soggetto ad uso incongruo, sia in ospedale che nella
pratica extraospedaliera. Secondo linee-guida non recenti elaborate da una Consensus Conference (1), l’albumina può trovare indicazione in pazienti in condizioni critiche con ipovolemia, ustioni estese, o ipoalbuminemia. Più recentemente, una meta-analisi di 23 sperimentazioni randomizzate in 1.149 pazienti in queste condizioni critiche ha mostrato una maggior mortalità nei pazienti trattati con albumina che in quelli trattati con soluzioni di cristalloidi (2). I risultati di questa meta-analisi sono stati esaminati da un gruppo di esperti, riunito dal Committee on Safety of Medicines inglese, il quale ha concluso che “non c’è sufficiente evidenza per togliere l’albumina dal mercato”; ha tuttavia raccomandato prudenza e, in particolare, la sorveglianza per eventuale sovraccarico circolatorio nell’eventuale uso dell’albumina in queste condizioni (3). Di maggior interesse per la pratica extraospedaliera è l’eventuale impiego di albumina nella cirrosi e nelle sindromi nefrosiche. Nella cirrosi è generalmente ammesso, con qualche riserva, un effetto favorevole dell’albumina dopo paracentesi evacuativa (4,5); possibile, ma osservato in uno schema di trattamento multifasico non usuale, e comunque modesto, è l’effetto di brevi cicli di albumina nei pazienti con grave ritenzione idrosalina non responsiva al trattamento diuretico (6). Trattamenti prolungati non migliorano la sopravvivenza nè riducono significativamente le complicanze (6). E’ indicativo il fatto che revisioni e trattati recenti neppure citino l’impiego dell’albumina come complemento alla terapia diuretica nella cirrosi ascitica (5,7,8); fra queste revisioni, l'aggiornamento al maggio 2000 delle linee-guida dello University Hospital Consortium Guidelines limiterebbe l'uso dell'albumina alle paracentesi evacuative e conclude che "l'uso dell’albumina senza paracentesi dovrebbe essere evitato"(9). Attende conferma l’impiego di alte dosi di albumina nella peritonite batterica spontanea della cirrosi (10). Occasionalmente, l’albumina può essere utile in urgenza nella sindrome nefrosica in cui l’edema massivo è associato a ipovolemia clinicamente manifesta (ipotensione, tachicardia ).
Bibliografia
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_______________________________________________________________ La nota è abolita ed i medicinali in essa previs ti rimangono in classe A senza nota. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- patologia oncologica maligna;
- sindrome anoressia/cachessia da neoplasie maligne e da AIDS in fase avanzata.
Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):
Gestonorone; Medrossiprogesterone; Megestrolo.
Motivazioni e criteri applicativi
I progestinici megestrolo acetato, medrossiprogesterone acetato sono utilizzati come seconda e terza linea di terapia nel
cancro mammario. Trovano altresì impiego per il trattamento dei carcinomi endometriali e renali (limitatamente al medrossiprogesterone acetato per via orale) e sono scarsamente impiegati nel cancro prostatico. Le indicazioni cancro dell’endometrio e mammario sono sufficientemente definite per i due steroidi e non sono soggette a nota. Il loro impiego nel carcionoma renale ed ancor più in quello prostatico è da valutare caso per caso e, relativamente al carcinoma re nale, è limitato al medrossiprogesterone acetato per via orale. Megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato per via orale trovano anche impiego, supportato in letteratura (1-5), nella cosiddetta sindrome anoressia/cachessia. Questa è caratterizzata d a progressiva perdita di peso (>10% del peso ideale), anoressia, nausea cronica, malassorbimento, astenia, cambiamento dell’immagine corporea, impoverimento del Performance Status. Tale sindrome si rileva in pazienti affetti da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS, fino all’80% in pazienti oncologici terminali, e rappresenta un importante fattore prognostico negativo. Gli obiettivi maggiori dei trattamenti con progestinici riguardano, nell’anoressia/cachessia da cancro e da AIDS, il recupero pondera le, l’aumento dell’appetito e dell’introito calorico. Obiettivi secondari sono costituiti dal controllo della nausea cronica e del dolore e dal miglioramento del Performance Status della qualità della vita. Le evidenze che megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato sono in grado di conseguire tali obiettivi terapeutici sono mostrate da studi clinici controllati in doppio cieco e con dimensione del campione adeguata (1-3). Vi è anche dimostrazione che l’impatto di questi trattamenti sul peso corporeo è dovuto a un aumento reale della massa magra e grassa (4), e soprattutto grassa (5), piuttosto che a ritenzione idrica (4,5). Gli studi hanno infine evidenziato che il miglior effetto terapeutico si ottiene con dosaggi di medrossiprogesterone acetato di 500-1.000 mg/die e di megestrolo acetato di 160-320 mg/die per via orale. Gli effetti in pazienti con carcinomi gastrointestinali non sembrano molto favorevoli (6). Effetti antianoressici e di incremento sul peso corporeo sono stati rilevati anche nella fib rosi cistica (7).
Bibliografia
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_______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- neutropenie congenite o da chemioterapia;
- trapianto di midollo osseo;
- mobilizzazione di cellule staminali periferiche.
Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):
Filgrastim; Lenograstim; Molgramostim.
La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle
Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.
Il Registro USL è abolito.
Motivazioni e criteri applicativi
L'utilizzo dei fattori di crescita emopoietici attivi sui precursori della serie granulocitaria (G-CSF) ha migliorato il corso
delle neutropenie congenite severe, riducendo la frequenza delle infezioni gravi e aumentando la sopravvivenza dei pazienti (1,2). Le linee-guida per l'impiego dei fattori di crescita emopoietici (CSF) per i pazienti sottoposti a terapie antiblastiche ed a trapianto di midollo sono state definite nel 1994 e successivamente revisionate dalla American Society of Clinical Oncology (3-5): - Profilassi della neutropenia febbrile: somministrazione primaria: in pazienti con una potenziale attesa di neutropenia febbrile ≥40%; somministrazione secondaria: nei cicli successivi dopo il riscontro di neutropenia febbrile in seguito a neutropenia in assenza di febbre: sebbene riducano la durata della neutropenia, non vi è evidenza da studi randomizzati che vi s ia un miglioramento significativo della gravità delle infezioni o della sopravvivenza; neutropenia febbrile: vi è indicazione in associazione alla terapia antibiotica. I CSF possono determinare una riduzione dell’ospedalizzazione, una migliore risposta alla terapia antibiotica, un miglioramento della qualità di vita. - Trapianto di midollo osseo e di cellule staminali periferiche: riduzione della neutropenia e delle complicanze infettive in pazienti sottoposti a chemioterapia ad alte dosi e a trapianto autologo o allogenico di midollo osseo (BMT) o reinfusione di cellule staminali periferiche (PBSCT). In caso di PBSCT il recupero è più rapido che per il BMT; mobilizzazione di cellule staminali periferiche sia per trapianto autologo che da donatori sani; aumento delle cellule staminali raccolte in corso di aferesi e possibilità di mobilizzare le cellule progenitrici dal Le dosi consigliate per il GCSF (filgrastim e lenograstim) e per il GM -CSF (molgramostim) sono di 5-10 µg/kg/die.
Bibliografia
1. Bonilla MA et al. Long-term safety of treatment with recombinant human granulocytecolony stimulating factor (r-metHuG-
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_______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:
- tosse persistente non produttiva nelle gravi pneumopatie croniche e nelle neoplasie polmonari primitive o
Principi attivi : Destrometorfano (*); Diidrocodeina (*); Dimemorfano (*); Levodropropizina. (*): I medicinali a base di destrometorfano, diidrocodeina, dimemorfano, saranno riclassificati in classe A con nota 31 entro il 1° giugno 2001, ai sensi dell’art.2 comma 6 del Decreto di cui il presente Allegato è parte integrante. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
Interferone alfa-2a e alfa-2b ricombinanti:
- epatite cronica B HBV-DNA-positiva e HbeAg-positiva, con ipertransaminasemia; epatite cronica B-Delta
(monoterapia). In combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in precedenza con interferoni o trattati con risposta post-trattamento e successiva recidiva: leucemia a cellule capellute; leucemia mieloide cronica; sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione; linfoma non-Hodgkin follicolare; melanoma maligno. Interferone alfa-2a ricombinante:
- anche carcinoma renale avanzato;linfoma cutaneo a cellule T.
Interferone alfa-2b ricombinante:
- anche mieloma multiplo; tumore carcinoide.
Interferone n-1 linfoblastoide:
- epatite cronica B HBV-DNA-positiva e HbeAg-positiva con ipertransaminasemia; epatite cronica C con
ipertransaminasemia, in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina; epatite cronica B-Delta (monoterapia); leucemia mieloide cronica. Interferone alfa naturale alfa-n3 (leucocitario):
- in presenza di fenomeni di documentata intolleranza ad altri interferoni, limitatamente alle indicazioni: epatite
cronica B e B-Delta; in combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in precedenza con interferoni o trattati con risposta post-trattamento e successiva recidiva; leucemia a cellule capellute; leucemia mieloide cronica, mieloma multiplo; linfoma non-Hodgkin, micosi fungoide, sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione; carcinoma renale, melanoma maligno. Interferone alfacon-1:
- in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: nell’epatite cronica C, con ipertransaminasemia,
in pazienti mai trattati in precedenza con interferoni o trattati con risposta post-trattamento e successiva recidiva. Interferone beta:
- in pazienti già in trattamento per le indicazioni: epatite cronica B, C e D.
La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.
Il Registro USL è abolito.
Motivazioni e criteri applicativi
Oltre la metà dell’impiego di interferoni (IFN) è finalizzata al trattamento delle epatiti croniche virali. In queste indicazioni,
l’uso degli IFN è probabilmente destinato a subire in tempi brevi alcune modifiche (sostituzione o combinazione con antivirali).
- Epatite cronica B
Nel 30-50% dei pazienti con epatite cronica B HbeA g-positiva il trattamento con IFN per 6 mesi determina una risposta
terapeutica efficace (normalizzazione di ALT, negativizzazione di HbeAg e di HBV-DNA; successivamente si verifica in molti di essi la negativizzazione di HbsAg; la risposta virologica è in genere duratura, ed è seguita nel tempo da attenuazione, fino alla scomparsa dei reperti istologici di epatite cronica); più basse sono le percentuali di risposta nei bambini (1-3). Gli IFN non sono altrettanto efficaci nell’epatite cronica B con replicazione attiva da virus mutante, che ha perso la capacità di produrre HbeAg (HBV-DNA -positivi, ma HbeAg-negativi). Questi pazienti (che in Italia sono attualmente circa il 90% dei pazienti con epatite cronica B) hanno una risposta terapeutica agli IFN meno frequente di quelli HbeAg-positivi, richiedono dosaggi più elevati e pertanto spesso non tollerati e, soprattutto, tendono a riattivare la malattia dopo sospensione (3,4). L’uso dell’IFN non è indicato nei soggetti con transaminasi normali, che peraltro sono in larghissima maggioranza HBV-DNA -negativi.
- Epatite cronica B con sovrapposizione Delta (B/D)
IFN è scarsamente efficace, con risposta sostenuta in meno del 15% dei casi (3); sono richiesti dosaggi elevati (9 MU tre
volte la settimana per un anno), s pesso non tollerati o tollerati con grave abbassamento della qualità di vita.
- Epatite cronica C
E’ questa l’epatite di gran lunga più frequente in Italia. Le percentuali di risposta agli IFN in corso di monoterapia
(negativizzazione di HCV-RNA, normalizzazione di ALT) si aggirano attorno al 20-50%; tuttavia l’epatite si riattiva entro qualche mese dalla fine del trattamento in circa la metà dei responders; le percentuali di risposta sostenuta non superano il 15% (5). Come per l’epatite B, la risposta s ostenuta è seguita nel tempo da attenuazione o scomparsa dei reperti istologici di epatite (6,7). Percentuali più elevate di risposta terapeutica sostenuta sono state ottenute con la combinazione interferone-ribavirina. Risposta terapeutica sostenuta è stata ottenuta in circa il 30-45% dei pazienti, sia naif (cioè mai trattati in precedenza con IFN in monoterapia) che relapsers (cioè con risposta a un precedente trattamento con IFN in monoterapia seguita da riattivazione); i pazienti che non hanno risposto all’IFN in monoterapia solitamente non rispondono neppure alla terapia di combinazione, che pertanto non è indicata in questi pazienti (8). La combinazione interferone-ribavirina tuttavia associa gli eventi avversi dei due medicinali (per la ribavirina una costante, più o meno marcata, anemia), che non sono trascurabili; inoltre, la sua efficacia è stata valutata solo in sperimentazioni controllate e randomizzate che, in generale, per la selezione dei pazienti e l’attenzione con cui sono seguiti, tendono a dare valutazioni “ottimistiche” rispetto all’esperienza p o s t-commercializzazione molto più larga. Sono questi i motivi che hanno indotto l’autorità sanitaria ad autorizzare l’impiego della terapia di combinazione interferone-ribavirina e la rimborsabilità anche della ribavirina in un regime che ne consenta una valutazione allargata [lo studio IMPROVE, coordinato dall’Istituto superiore di Sanità, (9)]. Non c'è indicazione all'uso di interferone, in monoterapia o in combinazione, nei pazienti con transaminas i normali. Gli studi clinici sull’interferone alfa naturale leucocitario n3 sono assai meno numerosi di quelli sugli altri interferoni alfa. Il suo profilo di sicurezza è pertanto il meno conosciuto. Nell’epatite cronica C, è stata attribuita all’ IFN alfa-n3, anche in dosi elevate, una minor incidenza di effetti indesiderati rispetto agli altri IFN. Questo vantaggio, segnalato in piccoli studi non controllati, non sembra confermato da un trial controllato e randomizzato di confronto fra dosi diverse di IFN alfa -n3 leucocitario, che riporta percentuali di sospensione per intolleranza, 5% con 5 MU e 21% con 10 MU tre volte la settimana (10), non inferiori a quelle registrate nei trial di altri interferoni (11). Si ricorda che non può essere considerata fenomeno di intolleranza la reazione febbrile simil-influenzale che segue la somministrazione delle prime dosi di interferone, la quale è facilmente dominata dal paracetamolo e non si ripete con il proseguimento del trattamento. Si segnala, infine, che l’interferone alfa naturale leucocitario n3 ha un costo più elevato degli altri inteferoni, in assenza di chiare evidenze di un qualsiasi vantaggio terapeutico. L’interferone alfacon-1 (Consensus Interferon) è un interferone sintetico, ricombinante, costruito con sequenze di aminoacidi della famiglia degli alfa interferoni. Ha un profilo di efficacia e di effetti avversi non differente da quello di altri interferoni, ben documentato da trial randomizzati (12). Le sperimentazioni cliniche finora pubblicate non hanno fornito prove convincenti di efficacia dell'interferone beta nelle epatiti virali croniche. Sono in corso altre sperimentazioni con dosaggi e regimi diversi di somministrazione. Pertanto l'instaurazione ex-novo di un trattamento con interferone beta non può essere autorizzata. Si fa rilevare che le epatiti croniche virali non sono incluse fra le indicazioni dell'interferone beta nel British National Formulary del settembre 2000 né nell'American Hospital Formulary Service 2000.
Bibliografia
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9. Allegato al D.M. 19 novembre 1999 “Modalità di impiego di specialità a base di ribavirina”. GU n.283 del 2 dicembre 1999.
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11. Simon MD et al. Treatment of chronic hepatitis C with interferon alfa-n3: a multicenter, randomized, open-label trial. Hepatology
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12. Poynard T et al. Meta-analysis of interferon randomized trial in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology 1996;24:778-89.
_______________________________________________________________ Nota 32 bis
Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- epatite cronica B HBV-DNA-positiva ma HbeAg-negativa, con malattia evolutiva o scompensata, o con
prospettiva di trapianto entro 6-12 mesi. Da non prolungare oltre 18 mesi; - epatite cronica B HBV-DNA-positiva e HbeAg-positiva con cirrosi scompensata con prospettiva di trapianto entro 6-12 mesi, o in forme gravi ed evolutive, per periodi di trattamento non superiori a 12-18 mesi; - in soggetti sottoposti a trapianto di fegato per epatite cronica B, HBV-DNA positivi prima del trapianto, per il trattamento o la prevenzione della recidiva dell’epatite. Principio attivo: Lamivudina. La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.
Motivazioni e criteri applicativi
A differenza degli interferoni la lamivudina è efficace sia nell’epatite B HbeAg-positiva che in quella HbeAg-negativa
(1,2). Il suo effetto consiste nel reprimere la viremia e nel controllare ALT in circa il 40-60% dei casi. L’effetto è tuttavia transitorio: la viremia si riattiva il livello delle ALT si eleva nuovamente nel 90% dei pazienti entro 6 mesi dopo la sospensione del trattamento (3). Un problema non risolto riguarda la durata del trattamento. Infatti, il trattamento prolungato espone alla selezione di mutanti dell’HBV resistente al farmaco; la percentuale di pazienti in remissione raggiunge il massimo di oltre il 90% dopo un anno di trattamento, ma si riduce a circa il 50% attorno al secondo anno, talvolta con riesacerbazioni severe nonostante il mantenimento della terapia (4,5). D’altra parte, la sospensione della terapia nei soggetti in remissione espone al rischio di riesacerbazioni, osservate nel 15- 20% dei casi, in un terzo dei quali con epatite clinicamente grave (6). Queste osservazioni suggeriscono di limitare l’uso della lamivudina ai pazienti con forme gravi di epatite con o senza cirrosi o con cirrosi HBV-DNA-positive in fase pre-trapianto. La lamivudina ha infatti importanti indicazioni pre - e p o s t-trapianto. Usata prima del trapianto, il farmaco sopprime la replicazione virale e negativizza la viremia, riducendo la probabilità di recidiva post-trapianto (7); nel post-trapianto, ha un ruolo sia per la prevenzione che per il trattamento della recidiva (8). Per la prevenzione, la lamivudina è stata usata con vantaggio sia da sola (9) che in combinazione con dosi ridotte di In uno studio prelimininare la lamivudina si è rivelata del tutto inefficace nell’epatite cronica delta (11).
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_______________________________________________________________ La nota è abolita in quanto integrata nella nuova nota 32. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- ipogonadismi maschili primitivi e secondari;
- pubertà ritardata.
Principi attivi:
Fluossimesterone; Metiltestosterone; Testosterone; altri esteri del Testosterone (*).
La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle
Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano. (*): I medicinali a base di esteri del testosterone, non ancora rimborsati dal SSN e utilizzabili per via orale e/o parenterale, saranno riclassificati in classe A con nota 36 entro il 1° giugno 2001, ai sensi dell’art.2 comma 7 del Decreto di cui il presente Allegato è parte integrante. _______________________________________________________________ La nota è abolita e trasformata in un elenco di farmaci per i quali è prevista la possibilità di distribuzione diretta anche da parte delle strutture pubbliche. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
Eta' evolutiva
- bassa statura da deficit di GH;
- sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;
- deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;
- sindrome di Prader Willi in soggetti prepuberi.
In eta' pediatrica la carenza di ormone della crescita (GH) deve essere documentata da:
a) dati auxologici (statura, velocità di crescita, età ossea, target genetico);
b) dati laboratoristici (valori di IGF-1; picchi massimi di GH dopo uno o più test di stimolo diversi; secrezione
spontanea di GH) da riportare in triplice copia sulla scheda epidemiologica da inviare alla USL di provenienza, alla Regione e all'Istituto Superiore di Sanità. Età adulta - soggetti con livelli di GH allo stimolo con ipoglicemia insulinica <3µg/L o, in presenza di controindicazioni al test di ipoglicemia insulinica, con picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi, per: a) ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni); b) ipopituitarismo idiopatico, post traumatico, da neoplasie sellari e parasellari. I livelli di GH vanno riportati nel Registro USL. Principio attivo (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica): Somatropina. La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.
Registro USL.
Motivazioni e criteri applicativi
Eta' evolutiva
Il trattamento con l'ormone va effettuato in bambini con bassa statura e/o bassa velocita' di crescita determinati da deficit di
GH: la carenza d i GH può essere quantitativa, determinata da cause ipofisarie e/o ipotalamiche, ma anche qualitativa, determinata da inattività biologica dell'ormone. Il deficit di GH deve essere dimostrato: a) deficit a patogenesi ipofisaria: mancata risposta di GH a due test provocativi classici (picco di GH ripetutamente inferiore a 10 µg/L) oppure a un test massimale con GHRH + arginina o piridostigmina (picco di GH inferiore a 20 µg/L); b) deficit a patogenesi ipotalamica: secrezione spontanea media di GH nelle 24 ore , o quantomeno nelle 12 ore notturne, inferiore a 3 µg/L anche in presenza di normale risposta ai test provocativi; c) deficit dell'attività biologica: bassi livelli di IGF -I normoresponsivi al test di generazione somatomedinica in pazienti con normale secrezione somatotropa spontanea e stimolata. Il trattamento con GH biosintetico deve protrarsi in tutti i bambini fino al raggiungimento della statura definitiva al termine I trattamento deve essere proseguito in età adulta in quei casi in cui sia confermata l'esistenza di un severo deficit di GH secondo i criteri applicabili in età adulta. Il trattamento non va effettuato in bambini con bassa statura costituzionale o familiare in cui non siano state chiaramente documentate le alterazioni sopra specificate. Per una sorveglianza epidemiologica delle prescrizioni è opportuno che le Autorità Sanitarie preposte tengano presente che la prevalenza dell'ipostaturalismo da deficit di GH è dell'ordine di 1/4.000 abitanti. Età adulta Soggetti adult i con deficit di GH presentano un abbassamento della qualità di vita, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell'adipe viscerale che, insieme ad un aumento del colesterolo circolante, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari. In particolare è stato dimostrato un chiaro aumento dei processi di aterosclerosi con netto incremento della mortalità da cause cardiovascolari. Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai rari casi nei quali vi sia un severo deficit di GH, dimostrato da un picco di risposta inferiore a 3 µg/L dopo ipoglicemia insulinica, oppure, in presenza di controindicazioni al test dell’ipoglicemia (cardiopatie, patologia del SNC, età avanzata), a seguito di un picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi utilizzati con limiti di normalità appropriati alla loro potenza. Il test con GHRH + arginina viene ad oggi ritenuto l’alternativa di prima scelta e, dopo questo stimolo, un severo deficit di GH è dimostrato da un picco dei livelli circolanti di GH inferiore a 9 µg/L. Il rigoroso rispetto di tali criteri esclude la possibilità di un uso improprio o eccessivo del farmaco.
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_______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- acromegalia;
- tumori neuroendocrini.
Principi attivi:
Lanreotide; Octreotide.
La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle
Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.
Il Registro USL è abolito.
Motivazioni e criteri applicativi
La somatostatina e i suoi analoghi, -octreotide e lanreotide- inibiscono la secrezione del 'growth-hormone' (GH) nel 90%
dei pazienti affetti da acromegalia, nei quali persista un innalzamento d el GH dopo terapia chirurgica, dopo radioterapia o in cui non sussista un’indicazione chirurgica. Tale azione si concretizza in un miglioramento della sintomatologia. Non vi sono al momento dati da studi randomizzati che ne consiglino l'utilizzo in prima linea in alternativa ai trattamenti locoregionali (1,2). Questi farmaci inoltre, poiché agiscono riducendo la secrezione ormonale, risultano efficaci nel controllo dei sintomi delle sindromi dovute ai peptidi prodotti da tumori neuroendocrini, con conseguente miglioramento della qualità di vita dei pazienti (3,4). Il controllo dei sintomi si può ottenere nel 70-90% dei pazienti con tumore carcinoide metastatico e nel 50- 85% degli affetti da neoplasie neuroendocrine insulari. Modesto risulta l'impatto sull'in ibizione della crescita tumorale. Relativamente alle dosi da utilizzare, a seconda delle varie indicazioni, si rimanda alle schede tecniche dei vari preparati.
Bibliografia
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_______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:
- morbo di Paget.
Principi attivi, limitatamente alle confezioni in fiale:
Calcitonina sintetica di salmone, Calcitonina sintetica umana, Elcatonina sintetica di anguilla.
Il Registro USL è abolito.
Motivazioni e criteri applicativi
La calcitonina è un ormone ipocalcemizzante, un peptide di 32 aminoacidi, normalmente prodotto dalle cellule C della
tiroide. L’azione ipocalcemica è principalmente dovuta alla potente azione inibitoria esercitata sugli osteoclasti. Questa caratteristica è efficacemente sfruttata nel trattamento dei disordini ossei come la malattia di Paget e nell'ipercalcemia (1). Per quanto riguarda l'osteoporosi non vi sono prove univoche di efficacia clinica in termini di riduzione di fratture. Nonostante che la calcitonina produca, rispetto al placebo, un aumento della massa ossea (2), non sono documentate in letteratura variazioni di rilievo dell'incidenza di fratture (3) e, comunque, l'aumento di massa ossea è minore rispetto a quello indotto dall'alendronato (4). Uno studio condotto dal Cochrane Group per stabilire l'efficacia del trattamento con calcitonina rispetto al placebo, nei pazienti in trattamento con corticosteroidi, non ha evidenziato differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto riguarda l'aumento di massa ossea e il rischio relativo di fratture (5). La calcitonina può causare nausea, diarrea e flushing. Alcuni pazienti possono diventare resistenti nelle terapie a lungo termine forse a causa dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti (6).
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_______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- morbo di Paget
Principio attivo: Acido etidronico.
- lesioni osteolitiche da metastasi ossee e da mieloma multiplo
Principio attivo: Acido clodronico.
Il Registro USL è abolito.
Motivazioni e criteri applicativi
I bifosfonati rallentano la formazione e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite.
L'effetto dei bifosfonati da sfruttare in clinica è il potere di inibire il riassorbimento osseo. È stato anche dimostrato che il
bifosfonato, acido clodronico, agisce non solo tramite l’inibizione dell’attività degli osteoclasti ma anche tramite una riduzione diretta delle cellule tumorali dell'osso con meccanismi ancora da definire, sia di tipo indiretto (alterazioni del microambiente dell'osso) che di tipo diretto (apoptosi delle cellule tumorali, oltre che degli osteoclasti). Per quanto riguarda l'osteoporosi postmenopausale, l'etidronato, somministrato ciclicamente per via orale, non ha dimostrato nei trial clinici controllati risultati univoci e quindi non è da considerare di sicura efficacia rispetto a end point clinici.
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_______________________________________________________________ Classe A, limitatamente ai seguenti periodi di trattamento e alle seguenti indicazioni:
- durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane): ulcera duodenale o gastrica positive per
Helicobacter pylori; per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci eradicanti l’infezione; ulcera duodenale o gastrica Helicobacter pylori-negativa (primo episodio); malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo episodio); - durata di trattamento prolungata, fino a un anno: sindrome di Zollinger-Ellison; ulcera duodenale o gastrica Helicobacter pylori-negativa recidivante; malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recid ivante). Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate – vedi scheda tecnica): Cimetidina; Famotidina; Lansoprazolo; Nizatidina; Omeprazolo; Pantoprazolo; Rabeprazolo; Ranitidina;
Motivazioni e criteri applicativi
L’ulcera duodenale è associata a infezione da Helicobacter pylori (Hp) nel 90-95% dei casi e l’ulcera gastrica nel 75-85%.
E’ stato dimostrato da numerosi trial randomizzati e da meta-analisi che l’eradicazione dell’infezione previene le recidive
dell’ulcera, riducendole al 5-10% o meno. L’eradicazione è efficace nei linfomi gastrici Hp -positivi a basso grado di malignità. Il trattamento eradicante invece non migliora la sintomatologia della dispepsia non ulcerosa. Dopo gli iniziali risultati contrastanti, infatti, almeno quattro trial pubblicati negli ultimi due anni hanno dato risultati concordanti che dimostrano l’inefficacia della terapia eradicante. In sintesi, il trattamento eradicante è fortemente raccomandato nell’ulcera duodenale e nell’ulcera gastrica, e lo è con particolare enfasi nei soggetti che hanno sofferto un’emorragia da ulcera per la prevenzione di risanguinamenti (1,2). Non ci sono prove convincenti di efficacia del trattamento eradicante nella dispepsia non ulcerosa (3). La malattia da reflusso gastroesofageo ha tendenza alle recidive, può associarsi a esofagite e può esitare in metaplasia dell’epitelio (esofago di Barrett), a rischio di evoluzione neoplastica. Se la sintomatologia da reflusso è severa e recidivante, nei soggetti oltre i 45 anni, è forteme nte raccomandata l’endoscopia. Per il trattamento della malattia da reflusso, particolarmente se associata ad esofagite (4), i farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa protonica (5,6). Si segnala che nei soggetti Hp -positivi la malattia da reflusso gastroesofageo e l’esofagite possono essere aggravate dall’eradicazione dell’infezione, che è pertanto controindicata (7,8). Per l’impiego degli antisecretori nel danno gastroduodenale da FANS si rimanda alla nota 1.
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_______________________________________________________________ Nota 48 bis
Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:
- trattamento per 2-4 settimane dell’ulcera peptica Helicobacter pylori positiva in associazione con altri

Principio attivo: Ranitidina bismuto citrato.
Motivazioni e criteri applicativi
La ranitidina-bismuto citrato associa l’effetto antisecretorio dell’H2-antagonista con quello antibatterico nei confronti
dell’Helicobacter pylori (Hp) del bismuto, non sufficiente da solo per l’eradicazione. La sua efficacia nell’ulcera peptica Hp -positiva è ben documentata. La tollerabilità è generalmente eccellente. Colora le feci in nero, e questo può suscitare allarme se falsamente interpretato come melena. E’ controindicato nei soggetti con ridotta clearance renale (>25 ml/min), valore non infrequente negli anziani, nei quali va perciò somministrato con cautela. Nell’impiegare il farmaco bisogna tener presente che esso: - non è efficace da solo per il doppio obiettivo di guarigione dell’ulcera e di eradicazione dell’Hp, finalità che richiede l’associazione con uno o due antibiotici; - non è indicato nelle dispepsie, nel reflusso gastroesofageo e nelle rare ulcere Hp -negative, condizioni nelle quali non c’è - non deve essere usato per trattamenti prolungati oltre le 8 settimane. Una recente nota della European Medecines Evaluation Agency (EMEA) raccomanda di non superare due cicli di 8 settimane in un anno. _______________________________________________________________ La nota è abolita ed i medicinali in essa previsti sono riclassificati in classe C. _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- Carcinoma della prostata
Principio attivo: Buserelina
Specialità: Suprefact Nasale 1 fl. 10 mg/dose; Suprefact Sc 1 fl. 5,5 ml 1,05 mg; Suprefact Depot Sc 1 Sir. 6,6 mg; Suprefact Depot Tre Mesi Sc 1 Sir. 9,9 mg. Principio attivo: Triptorelina Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f; Decapeptyl Lp im 1fl. 11,25 mg. Principio attivo: Goserelina Specialità: Zoladex “3,6” sc 1 Sir. Depot 3,6 mg; Zoladex “10.8” sc 1 Sir. Depot 10,8 mg. Principio attivo: Leuprorelina Specialità: Enantone “3,75” 1 fl. 3,75 mg; Enantone “11,25” 1 fl. 11,25 mg. - Carcinoma della mammella Principio attivo: Triptorelina Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f; Decapeptyl Lp im 1 fl. 11,25 mg. Principio attivo: Goserelina Specialità: Zoladex “3,6” sc 1 Sir. Depot 3,6 mg. Principio attivo: Leuprorelina Specialità: Enantone “3,75” 1 fl. 3,75 mg; Enantone “11,25” 1 fl. 11,25 mg. - Endometriosi Principio attivo: Triptorelina Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f; Decapeptyl Lp im 1fl. 11,25 mg. Principio attivo: Goserelina Specialità: Zoladex “3,6” sc 1 Sir. Depot 3,6 mg; “Zoladex “10.8” sc 1 Sir. Depot 10.8 mg”. Principio attivo: Leuprorelina Specialità: Enantone “3,75” 1 fl. 3,75 mg; Enantone “11,25” 1 fl. 11,25 mg. - Fibromi uterini non operabili Principio attivo: Triptorelina Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f; Decapeptyl Lp im 1 fl. 11,25 mg. Principio attivo: Goserelina Specialità: Zoladex “3,6” sc 1 Sir. Depot 3,6 mg; “Zoladex “10.8” sc 1 Sir. Depot 10.8 mg”. Principio attivo: Leuprorelina Specialità: Enantone “3,75” 1 fl. 3,75 mg; Enantone “11,25” 1 fl. 11,25 mg. - Pubertà precoce Principio attivo: Triptorelina Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f. Principio attivo: Leuprorelina Specialità: Enantone “3,75” 1 fl. 3,75 mg. durata di 3 mesi: per gli interventi di miomectomia e isterectomia nella paziente metrorragica; durata di un mese: per gli interventi di ablazione endometriale e di resezione di setti endouterini per via isteroscopica. Principio attivo: Triptorelina Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f. Principio attivo: Go serelina Specialità: Zoladex “3,6” sc 1 Sir. Depot 3,6 mg. Principio attivo: Leuprorelina Specialità: Enantone “3,75” 1 fl. 3,75 mg. La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.
Il Registro USL è abolito.
Motivazioni e criteri applicativi
Struttura: analoghi dello LHRH.
Meccanismo di azione: le dosi iniziali stimolano la produzione di FSH e LH ; un trattamento prolungato determina
desensibilizzazione dei recettori ipofisari e inibizione della produzione di entrambi gli ormoni gonadotropi (1). Funzionalmente si determina una condizione di castrazione farmacologica. Indicazioni: Ca. prostatico: L’uso clinico di questi principi attivi è soprattutto connesso all’inibizione della steroidogenesi da essi indotta. La leuprorelina in uno studio randomizzato ha mostrato gli stessi risultati del DES in pazienti metastatici (2). La goserelina in diversi tria l clinici controllati è risultato efficace quanto l’orchiectomia (3,4). La stessa evidenza si ha anche per la triptorelina (5), la buserelina (6) e la leuprorelina (7). Pare inoltre che le reline possano agire non solo sulle neoplasie androgeno-dipendenti, ma anche su quelle androgeno-indipendenti a causa di una verosimile interferenza con l’attività stimolante sul epidermal growth factor (8). In genere, nella malattia avanzata, entro i primi 3 mesi di trattamento, le risposte obiettive si aggirano intorno al 50%; un ulteriore 25% mostra una stabilità di malattia, mentre il restante 25% progredisce (9). Ca. mammario: L’uso clinico di questi principi attivi è soprattutto connesso all’inibizione della steroidogenesi da essi indotta. Nelle pazienti in premenopausa e perimenopausa portano ad uno stato menopausale alterando i livelli ovarici di estradiolo, LH e FSH (10,11). Nella malattia metastatica le risposte obiettive si aggirano intorno al 37-45% (10-12). Un recente trial clinico randomizzato ha evidenziato un overall survival in donne con metastasi simile a quella dell’ovariectomia (10). La positività per i recettori per gli estrogeni (RE+) è predittiva di risposta (10,13,14). Tuttavia, vista la possibile interferenza con il fattore di crescita epidermal growth factor, non può essere, in teoria, esclusa un’attività RE indipendente. In postmenopausa i risultati sono meno soddisfacenti con risposte obiettive dell’11% in pazienti RE+ (15). Pubertà precoce: Il limite inferiore di età per l’inizio della pubertà, ancorché non semplice da definire, può essere stabilito a 7 (7-13 anni) anni per le femmine e a 9 (9-13,5 anni) anni per i maschi (16). Solo la pubertà precoce di origine centrale (pubertà precoce vera o LHRH dipendente) risponde al trattamento con analo ghi stabili del LHRH naturale (1). L’uso di analoghi del LHRH è stato raccomandato da un comitato di approvazione della FDA (17). I benefici della terapia per la pubertà precoce includono una completa cessazione del ciclo mestruale nelle ragazze, l’interru zione o un netto rallentamento della maturazione dei caratteri sessuali secondari, il restaurarsi di comportamenti adeguati all’età anagrafica, la prevenzione della maturazione scheletrica precoce; quest’ultimo effetto previene anche la riduzione della statura in età adulta (17,18). Endometriosi: La terapia con reline dell’endometriosi è di elevata efficacia. Scompaiono i dolori, si ha una rapida involuzione degli impianti nell’endometrio ed aumentano le probabilità di successo del trattamento dell’infertilità (19,20). Trattamento prechirurgico: il trattamento per tre mesi con reline di pazienti metrorragiche, in preparazione ad interventi chirurgici sull’utero, porta ad una netta riduzione delle formazioni fibroidi uterine ed aumenta il successo di interventi di tipo conservativo che consentono di preservare la fertilità in donne giovani (21).
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_______________________________________________________________ La nota è abolita in quanto integrata nella nuova nota 32. _______________________________________________________________ La nota è abolita ed il rpincipio attivo in essa previsto rimane in classe A senza nota. _____________________________________________________________ La nota è abolita ed i medicinali in essa previsti rimangono in classe A senza nota, eccetto le specialità a base di Diazepam in gocce che vengono riclassificate in classe C. _______________________________________________________________ Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
- trattamento iniettivo di infezioni moderate e serie delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli,
intra-addominali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari o setticemie. Principi attivi: Carbenicillina; Cefamandolo; Cefmetazolo; Cefonicid; Cefotetan (*); Cefoxitina (*); Ceftezolo; Cefurossima; Mezlocillina; Piperacillina; Piperacillina + Tazobactam; Ticarcillina + Ac. Clavulanico. - trattamento iniettivo delle infezioni causate da microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici particolarmente nei pazienti defedati o immunocompromessi. Principi attivi: Carbenicillina; Cefepime; Cefodizima, Cefoperazone; Cefotaxima; Ceftazidima; Ceftizoxima; Ceftriaxone; Mezlocillina; Piperacillina; Piperacillina + Tazobactam; Ticarcillina + Ac. Clavulanico. (*): I medicinali a base di cefotetan e cefoxitina, nelle formulazioni somministrabili per via intramuscolare, saranno riclassificate in classe A con nota 55 entro il 1° giugno 2001, ai sensi dell’art.2 comma 5 del Decreto di cui il presente Allegato è parte integrante.
Motivazioni e criteri applicativi
Gli antimicrobici compresi nella presente nota sono rappresentati da beta-lattamine iniettabili, di cui due carbossipenicilline
(carbenicillina –storica- e ticarcillina) e due ureidopenicilline (mezlocillina, piperacillina), anche in associazione a inibitori di beta-lattamasi (acido clavulanico, tazobactam) e, le rimanenti, cefalosporine iniettabili di II, III e IV generazione. Tutti si distinguono per uno spettro più o meno esteso nei riguardi dei gram-negativi, conservando tuttavia un’attività contro i gram-positivi talvolta pari (specie le penicilline), sebbene più spesso inferiore a quella delle cefalosporine di I generazione. Le carbossipenicilline, le ureidopenicilline e le cefalosporine iniettabili di II generazione (cefamandolo, cefmetazolo, cefonicid, cefotetan, cefoxitina, ceftezolo, cefurossima) presentano rilevanti analogie di spettro antibatterico e di attività clinica in infezioni, moderate e serie, da germi sensibili. Non presentano attività contro Pseudomonas spp. Le carbossi- e, di più, le ureidopenicilline in associazione con inibitori di beta-lattamasi, le cefalosporine di III generazione (cefoperazone, cefodizima, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima e c eftriaxone) e di IV (cefepime) dimostrano attività nei riguardi di gram-negativi produttori di beta-lattamasi non, o non sufficientemente, inibiti da carbossi- ed ureidopenicilline non associate ad inibitori di beta-lattamasi e da altre cefalosporine, quali Pseudomonas, Citrobacter, Serratia, Providencia, B. fragilis e ceppi di Hemophilus e Neisseria elaboratori di beta-lattamasi e cefalosporinasi. I suddetti antimicrobici sono a queste altamente stabili mentre sono sensibili a beta-lattamasi, cosiddette a spettro esteso (ESBL), specificatamente elaborate da diverse specie di enterobatteri, soprattutto Enterobacter e Klebsiella, risultando di regola non gran ché efficaci su specie di questi, nei cui riguardi può risultare più attiva la cefepime (la ceftizoxi ma ha una buona attività contro B. fragilis). Sono pertanto da usare con cautela nelle infezioni dovute ai microorganismi detti, dato che, per mettere in evidenza la produzione di ESBL, occorrono particolari procedure. Le cefalosporine di III generazione p ossono altresì, fatta eccezione per il cefoperazone, essere utili, dato il passaggio della barriera ematoencefalica, nelle meningiti da H. influenzae, meningococchi ed Enterobacteriacee, pneumococchi, Pseudomonas aeruginosa. Carbossi e ureidopenicilline in associazione a inibitori delle beta-lattamasi e cefalosporine di III e IV generazione dovrebbero essere riservate al trattamento di infezioni nosocomiali da germi “difficili”, multiresistenti e anche per il trattamento empirico tempestivo di sepsi ed altre infezioni gravi, intra ed extraospedaliere. Sono questi, infatti, gli antibiotici meno tossici fra quelli utilizzabili. Ciò eviterebbe il largo uso attuale delle beta-lattamine iniettive nella pratica corrente, che è improprio per due importanti motivi. Innanzitutto perché le infezioni extraospedaliere sono suscettibili di un trattamento efficace con agenti a spettro più ristretto per via orale (ad es. infezioni di orecchio, naso e gola, sinusiti, infezioni delle basse vie respiratorie, dei tessuti molli, delle vie urinarie). Fra tali agenti sono numerosi, infatti, quelli battericidi e resistenti alle beta-lattamasi; le loro favorevoli caratteristiche di spettro antibatterico, farmacodinamiche e farmacocinetiche, ben documentate nella letteratura internazionale, li rendono pienamente adatti al trattamento di infezioni anche non banali. In secondo luogo (ma non meno importante) una generale limitazione dell’uso delle beta-lattamasi iniettive avrebbe il grande vantaggio di non espandere ulteriormente la res istenza batterica verso questi agenti, problema che per la sua diffusione e per la gravità delle conseguenze, è oggi particolarmente evidente nella letteratura internazionale e nella preoccupazione degli organismi di sanità pubblica.
Bibliografia
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2. Craig WA. Antibiotic kinetics between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-
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3. Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review. Scand J Infect Dis 1990;(Suppl 74):S63-70. 4. Del Favero A. La terapia antibiotica parenterale domiciliare: abusata, sottoutilizzata o male utilizzata? Informazioni sui farmaci 1997;21:37-43.
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8. Quintiliani R. Strategies for the cost -effective use of antibiotics. In: Gorbach SL et al, eds. Black Low Infectious Diseases.
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_______________________________________________________________ Nota 55 bis
Classe A, per criticità d’uso limitatamente alla seguente indicazione:
- gravi infezioni da microrganismi difficili resistenti ai più comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti

Principi attivi:
Amikacina; Gentamicina; Netilmicina; Tobramicina.
Motivazioni e criteri applicativi
Gli aminoglicosidi sono usati contro gravi infezioni (ad es. delle basse vie aeree o delle vie urinarie) da microrganismi
gram-negativi difficili, specialmente se resistenti agli antibiotici, e nel sospetto di uno stato setticemico in soggetti defedati o immunocompromessi. Sono, in tali condizioni, non infrequentemente impiegati in associazione con beta-lattamine (più spesso carbossi- o ureidopenicilline, cefalosporine iniettabili di III e IV generazione) per estenderne l’attività nei riguardi di potenziali gram-positivi patogeni (contro cui gli aminoglicosidi hanno relativamente scarsa attiv ità) e avvantaggiarsi del rilevante sinergismo tra i due tipi di antibiotici. Sono stati altresì utilizzati (gentamicina) con penicilline o con vancomicina per ottenere attività battericida nel trattamento delle endocarditi enterococciche e ridurre il decorso di quelle da Streptococco viridans o stafilococco. Il tipo di aminoglicoside e la dose giornaliera vanno scelti sulla base della tipologia dell’infezione e della suscettibilità del microrganismo responsabile. La tossicità è tempo- e concentrazione-dipendente per il rene e l’apparato oto-vestibolare. Il trattamento non dovrebbe superare i 7 giorni e andrebbe seguito con il rilievo delle concentrazioni dell’antibiotico nel siero e con il controllo della funzione renale. Per tutti gli aminoglicosidi, la c riticità d’uso è espressa dalla gravità delle affezioni con essi trattabili, di regola di interesse ospedaliero, da seguire con controllo stretto della loro somministrazione ed adeguate indagini di laboratorio anche per la possibilità di seri effetti sfavorevoli.
Bibliografia
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Source: http://www.gco.it/Documenti%20Norme/note%20integrative.pdf

2007 + 2008 nur lomakzeptierte

Publikationen aus den Jahren 2007 und 2008: • Struwe E, Berzl GM, Schild RL, Beckmann MW, Dörr HG, Rascher W, Dötsch J Simultaneously reduced gene expression of cortisol-activating and cortisol- inactivating enzymes in placentas of small-for-gestational-age neonates. Am J Obstet Gynecol. 2007;197(1): 43.e1-6 (Impact(2007)=2.917, Impact(2008)=3.453, Typ=Article; Journal Article; Clin

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