3neurole

PSICOFARMACOLOGÍA
CAPITULO 3:

NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS O TRANQUILIZANTES MAYORES
NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS O
El núcleo químico fenotiazina, fue sintetizado TRANQUILIZANTES MAYORES
terapéuticas de utilidad clínica. Se encuentra La Psicofarmacología disciplina científica relacionado con colorantes sulfurosos del tipo des arrollada en los últimos 40 años, com- del azul de metileno, que poseen acciones prende la acción de una serie de sustancias antisépticas en árbol urinario y aparato diges- químicas, la mayoría de ellas de origen sinté- tivo. Por dicha razón la fenotiazina, ha sido tico, productos de la investigación farmacoló- utilizada a partir de 1934 como antihelmíntico gica básica, que son capaces de i nfluenciar
y antiséptico urinario, con pobres resultados. las funciones psíquicas superiores del
Sin embargo, la investigación para la síntesis Sistema Nervioso Central .
de nuevos derivados fenotiazínicos se estimu- ló en esos años, y como resultado se obtuvie- Hasta mediados de la década del 50, el tra- ron algunos agentes con interesantes propie- tamiento efectivo de las enfermedades ps i- dades farmacológicas, como la prometazina y quiátricas graves, las psicosis, por ejemplo, la piritiazina (potentes antihistamínicos), la se realizaba en condiciones sumamente des- dietazina y etopropazina (antiparkinsonianos) favorables, ante la falta de drogas realmente activas, contra estos padecimientos. Sola- El núcleo fenotiazina, consiste desde el punto mente se contaba con medios terapéuticos de vista químico, en dos anillos benzénicos como la psicoterapia, o la terapia convul-
unidos por un puente de azufre y otro de nitró- sivante, llevada a cabo a través de la utiliza-
ción de drogas como el pentilentetrazol (car- lateral unida al nitrógeno de dos átomos de diazol), el shock insulínico, o la corriente eléc- trica (terapia electroconvulsivante). Esta
Como muchos antihistamínicos, la prometazi- última forma de tratamiento psiquiátrico tiene na posee también acciones sedativas. Con el aún importantes aplicaciones cuando el dia- objeto de incrementar dichas acciones sedati- gnóstico y la indicación, son c orrectas. vas, se llevaron a cabo, una serie de modifica- ciones en la estructura química y en 1950 El advenimiento de la fenotiazinas en el trata- Charpentier sintetiza la clorprom azina en el miento de graves psicosis, como la esqui- que se reemplaza la cadena lateral de la pro- zofrenia o el síndrome maníaco-depresivo, a metazina por una cadena sim ilar, propil, de 3 partir de 1952, revolucionó el campo de la átomos de carbono, adicionándose un átomo terapéutica e inauguró partir de esos años la de cloro en posición 2 del núcleo fenotia- era de la psicofarmacología. El impacto cau- zínico. Estos cambios estructurales resulta- sado por la introducción de la clorpromazina ron también en cambios en la acción farmac o- en psiquiatría, puede compararse con el des- lógica, ya que aparece una acción “ tranquili- cubrimiento de la penicilina para la medicina zante mayor” , no sedativa, de gran utilidad en el tratamiento de las ps icosis y otros impor- tantes efectos como la acción adrenolítica, Las fenotiazinas neurolépticas, fueron los antifibrinolítica, antiemético, antishock, anti- primeros agentes utilizados con éxito en el tratamiento de las psicosis, y los que inaugu- raron la era de la psicofarmacología. En la En condiciones experimentales la clorproma- actualidad tienen una utilización clínica su- zina (CPZ) fue utilizada en 1951, por Henry mamente amplia como antipsicóticos, anti-
Laborit en Francia, para la producción de lo eméti cos, antihipertensivos, anti-
que él llamó “hibernación artificial” estado
histamínicos y otros usos terapéuticos.
que se desarrolla en pacientes sometidos a los efectos de la administración del “cocktail lítico”, que es una combinación de clorproma- z ina , prometazina, atropina, e hydergina, drogas de acciones autonómicas predominan- tes. Los derivados fenotiazínicos potencian la B. DERIVADOS TIOXANTENOS
acción de los barbitúricos y analgésicos e rregulador, con tendencia a la hipotermia. C. DERIVADOS DIBENZODIA-
El primer tratamiento de una enfermedad ps i- quiátrica con CPZ fue publicado por Delay, Deniker y Harl en 1952, describiendo una típica respuesta tranquilizante en un caso de excitación maníaca. Desde entonces su uso en clínica psiquiátrica se generalizó, y se II) DERIVADOS BUTIROFENONAS
estimó que solo desde 1952 hasta 1970, más de 250 millones de personas han sido medi- Droperidol (se usa en anestesia general) Con el éxito obtenido con el uso de la CPZ Bromperidol (se usa en anestesia general) resultó lógico el rápido desarrollo de congéne- res sintéticos que poseen similares o más III) DERIVADOS DIFENIL-BUTIL-
PIPERIDINA
Los Tioxantenos, derivan del reemplazo del
puente de N por un puente de C , mantenién- dose la cadena lateral correspondiente. En los IV. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
derivados de la Dibenzodiacepina , el puente
de S es reemplazado por un puente de N= C y una estructura cíclica (ver figura). Estos nue- vos agentes forman parte del grupo de los V. DERIVADOS BENZISOXAZOL
Recientemente se ha incorporado un nuevo grupo de nerolépticos derivados del benz i- sox azol, cuyo prototipo es la Risperidona.
RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Otras drogas neurolépticas son los derivados de la Butirofenona , los de la Difeni-butil-
piperidina . las benzamidas sustituidas Sul-
A- NEUROLEPTICOS TRICICLICOS
pirida y Remoxipr ida y otros misceláneos
1. FENOTIAZINAS: Como se mencionó, la
fenotiazina es un núcleo heterocíclico formado por tres anillos resultantes de la unión de dos NEUROLEPTICOS - CLASIFICACION
anillos benzénicos a través de un puente de N y S. En el grupo de tioxantenos, el puente de I) NEUROLEPTICOS TRICICLICOS
N se reemplaza por un puente de C, siendo el A. FENOTIAZINAS
Dimetílicas:
El núcleo fenotiazina no posee acciones ps i- cofarmacológicas, pero los adquiere por susti- tuciones en posiciones 2 y 10 (R1 y R2) . En los neurolépticos, derivados fenotiazínicos, la
Piperazínicas :
cadena lateral en R1 posee siempre 3 átomos de C seguidos de 1 átomo de N. Esta cadena lateral, es indispensable para el mantenimien- to de las propiedades antipsic óticas. La adi- ción de un cloro en R2 origina una asimetría en el núcleo fenotiazínico, con lo que se in- Piperidílicas:
crementa la acción farmacológica. El agrega- do de un radical CF3 en la misma posición, otra parte la potencia de la acción antipsicóti- incrementa aún más las acciones antipsicóti- ca paralela a la intensidad de los efectos ex -
cas y antieméticas de las fenotiazinas. trapiramidales, pudiendo esto considerarse
como índice de la acción antipsicót ica. a. Fenotiazinas dimetílicas:
Estas fenotiazinas, tienen dos grupos metilos en el nitrógeno terminal de la cadena lateral (R1) . Poseen una acción sedativa evidente.
Sus efectos tranquilizantes son intensos
por lo que son utilizados comúnmente en episodios esquizofrénicos agudos, excitación maníaca, delirios, agitación ansiosa, etc. Provocan usualmente hipotensión ortostáti-
ca y extrapiramidalismo moderados. Su
acción antiemética, es también de modera-
La levomepromazina, se diferencia de la CPZ, en que posee un grupo CH3 adicional en el segundo carbono de la cadena lateral siendo más sedativa, y posee además una potente
acción antiálgica . La promazina, no posee
el Cl en posición 2, única diferencia con la CPZ, siendo la intensidad de sus efectos me-
b. Fenotiazinas piperazíni cas: (con un
grupo piperazina o piperazinil en la cadena
Sulpirida
lateral). Son las fenotiazinas más potentes.
Su acción antipsicótica permite su uso cróni- co en pacientes esquizofrénicos. Práctic a- mente no provocan hipotensión ortostáti-
ca, o su acción es muy pequeña, en este
sentido. Son marcadas sin embargo sus
acciones extrapiramidales (de mayor in-
tensidad que las dimetílicas). Son activas en dosis menores que las CPZ, y su acción es más rápida provocando escasa acción se da -
Clozapina
c. Fenotiazinas piperidílicas: (contiene un
grupo piperidina, en la cadena lateral). Son las drogas menos potentes. La más conocida es la tioridazina, que tiene una indicación en casos de esquizofrenia con síndromes de -
presivos . Tomando como base las acciones
de la clorpromazina, se ha demostrado que la
flufenazina, es a dosis iguales, aproxima- damente 20 veces más potente que aquella, y 2. TIOXANTENOS: Se originan reemplaz an-
que la trifluoperazina y tioproperazina lo son do el N de posición 10, por un átomo de C de 10 veces más. La tioridazina, por otra parte, doble ligadura. El clorprotixeno es el análogo posee solo la mitad de la actividad farma- de la clorpromazina, y el tiotixeno, el análogo cológica de la clorpromazina. En general, las de la trifluoperazina. El clopentixol es un diferencias de acción observadas, son solo tioxanteno piperazínico. No se comerializan cuantitativas, y no cualitativas. Se puede afir- mar que las fenotiazinas piperazínicas, son más potentes que las dimetílicas y estas más potentes que las piperidílicas, corriendo por 3. DIBENZODIACEPINAS: Son también
C- DIFENILBUTILPIPERIDINAS:
compuestos tricíclicos, en los que se reem- Son potentes neurolépticos, de acción pro- plaza el puente de S de las fenotiazinas por longada, y de administración oral. (una vez por un puente de N = C y una cadena lateral cícli- semana, por ej). Tienen una gran liposolubili- ca. Tienen la ventaja de desarrollar muy esca- dad y lipofilia, por eso, los lípidos del orga- sos efectos extrapiramidales, mínimas reac- nismo actúan como depósito de estas drogas, ciones distónicas y parkinsonianas, aunque con escasa excreción y larga duración. El pueden ocurrir otros efectos adversos: como penfluridol, por ejemplo, entra y sale del cere- fatiga, mareos, o hipertensión, taquicardia y bro lentamente, no se metaboliza en SNC, y convulsiones, que tienden a desaparecer len- forma complejos estables en tejidos lipídicos. tamente con el uso. A veces se observa una Lo mismo ocurre en otras regiones liberándo- sialorrea o salivación intensa. La clozapina, el se muy lentamente, lo que determina su larga prototipo, es un activo agente antipsicótico, de buenos resultados en esquizofrenia y otras psicosis. La clozapina y la clotiapina práct i- Están relacionados químicamente con las camente no producen efectos extrapiramida- butirofenonas, con una cadena de tres átomos les por su débil afinidad por los receptores D2 de C, un anillo piperazínico, y una estructura del estriado. Además son antagonistas alfa de dos anillos bencénicos, con un átomo de 1(puede producir hipotensión ortostática) y 5- flúor cada uno en el otro extremo de la cade- HT2, y pueden antagonizar a la histamina (bloqueo H1 puede producir sedación) y ac e- tilcolina (bloqueo M disminuye la intensidad D- LA SULPIRIDA Y LA REMOXIPRIDA al
de efectos extrapiramidales). Como los otros igual que la metoclopramida, son benzam idas neurolépticos bloquean los receptores D1 y sustituidas. La sulpirida y la remoxiprida po- D2 pero poseen una mayor afinidad por los drían ejercer efectos selectivos sobre algunas receptores D3 localizados en zonas mes olím- regiones del SNC, preferentemente el sistema bicas y mesocorticales. La acción anticolinér- mesolímbico, afectando escasamente el nú- gica central también coadyuva a generar un ras sobre los receptores D2 y posiblemente Estos agentes juntamente con la sulpirida, la tioridazina, y la remoxiprida son llamados Las remoxiprida tiene una relativa selectividad neurolépticos atípicos justamente por las sigma (productor de acciones psicotomíméti- cas de los opiáceos y de la ketamina) pero no Un efecto colateral importante ocasionalmente hay evidencias que el bloqueo sigma contribu- grave de la clozapina, es sin embargo la agra- ya por si solo al efecto antipsic ótico. nulocitosis y leucopenia que puede producir. Otros compuestos heterocíclicos con propie- B- BUTIROFENONAS:
dades neurolépticas y antipsicóticos, incluyen Son compuestos sintéticos. El núcleo butiro- algunos derivados del Indol , como la mo-
fenona es una cadena de tres átomos de C lindona y la oxipertina y las dibenzodia -
unido a un grupo cetónico, y a un anillo ben- zepinas como la loxapina , que tienen se-
cénico. Todas las butirofenonas, tienen tam- mejanza con los antidepresivos tricíclicos. bién un átomo de flúor en posición para, del anillo bencénico y la cadena alifática se une a un nitrógeno terciario de un anillo de piperidina MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
(similar a las fenotiazinas). Son potentes NEUROLEPTICOS
agentes neurolépticos de amplio uso psiquiá- trico. El agente de mayor uso es el haloperi- El mecanismo de acción de las drogas neuro- do, el droperidolde acción breve y gran acción lépticas, se relaciona posiblemente con las sedativa solo se utiliza como anestésico en la causas orgánicas, genéticas, gestacionales u neuroleptoanalgesia o neuroleptoanestesia otras, que determinan la esquizofrenia y otras asociado al opiaceo fentanilo. En la actualidad psicosis. En tal sentido, se han sugerido va- rias hipótesis, como factores etiológicos, so- bre todo de los síndromes esquizofrénicos: 1- Exceso de actividad dopaminérgica central. En la década del 80 se conocían en el SNC, 2- Alteraciones del sistema serotoninérgico y receptores D1, D2, y D2 presinápticos . La
activación de receptores D1 produce activa- ción de la adenilciclasa e incremento de los En la actualidad, la hipótesis más aceptada, es la de un exceso de actividad dopaminér- gica cerebral, principalmente en el sistema Los receptores D2 en el SNC, producen una límbico, y cuerpo estriado. Estudios realiz a- inhibición de la adenilciclasa, inhibición del dos con radioligandos en cerebros de esquizo- metabolismo de los fosfoinositoles de la frénicos demostraron un aumento de la dens i- dad de los receptores D2. Claro que debe mensajeros originados en dichos lípidos), y considerarse la posibilidad de una regulación en ascenso (up regulation) de dichos recepto- res por el uso continuado de los neurolépti- En 1990 se clonó un nuevo receptor dopamí- cos. Sin embargo, pacientes con Corea de nico el D3, este receptor tiene una distribución Hungtington también tratados crónicamente con neurolépticos muestran sólamente esca- Los D3 existen en gran cantidad en algunas áreas del sistema límbico, como el tubérculo Algunas drogas pueden producir un síndrome olfatorio, el núcleo acumbens y el hipocampo esquizofrénico como las amfetaminas y la (donde también existen rec eptores D1 y D2) y cocaína y justamente se ha relacionado este en el estriado ventral, relacionados con las cuadro con la activación de los receptores reacciones emocionales y la motivación. En el dopaminérgicos y un exceso de actividad estriado dorsal existen muy pocos receptores dopamínica. En la actualidad el descubrimien- D3 y en la hipófisis no se encuentran recepto- to de otros receptores dopaminérgicos aparte res D3. Los receptores D3 también existen en de los D1 y D2, como los D3, D4 y D5, ha originado la necesidad de reexaminar qué receptores serían los más implicados en la También se han identificado receptores D4 y D5 que son semejantes al D1 y D2 y cuyas funciones no han sido todavía totalmente clari- Los neurolépticos serían drogas terapéutica- mente útiles por sus conocidas acciones blo- La mayoría de los neurolépticos antagonizan queadoras de los receptores dopaminérgicos tanto a los receptores D2 como a los D3, pero el efecto antipsicótico aparentemente se rela- psicóticas poseen un perfil farmacológico complejo, ya que también interaccionan con otros receptores autonómicos, como los adre- Los neurolépticos bloquean los receptores
nérgicos alfa-1, muscarínicos (M), histaminér- dopaminérgicos. La intensidad de la acción
gicos (H1 y H2), e interfieren con los mecanis- antagonista competitiva, es proporcional al mos serotoninérgicos. Aún así, sus efectos efecto antipsicótico. Actualmente se acepta, antipsicóticos han sido relacionados princ i- que el bloqueo de los dichos receptores, es palmente con las propiedades bloqueadoras fundamental en el mecanismo de acción de El efecto antipsicótico estaría más relaciona- 1980, en la cual la esquizofrenia sería un do con un bloqueo D3 y el efecto adverso de cuadro con 2 tipos sintomatológicos. El tipo 1, cursaría con una hiperfunción dopamínica reversible con síntomas positivos principal- Debe también considerarse que los neurolép- mente y en el que los neurolépticos clásicos provocan buenas respuestas y las amfetami- siendo importante el bloqueo de receptores 5- nas lo agravan. Por el contrario la esquizofre- HT2, (efecto reconocido para la risperidona nia de tipo 2, cursa principalmente con sínto- principalmente), bloqueo de receptores alfa 1 , mas negativos y no existiría hiperfunción do- pamínica por lo que los neurolépticos generan En la actualidad se estudian los sistemas glutamatérgicos para el tratamiento de la es- quizofrenia, ya que se había observado que el tes. La adm inistración profiláctica de neurolép- efecto psicotomimético de la fenciclidina (pol- ticos, para evitar recaídas esquizofrénicas, es vo de ángel) que reproduce a la esquizofrenia esencialmente útil, cuando el entorno familiar del paciente, es altamente conflictivo (expres i- provoca síntomas negativos además de psi- vidad emotiva alta). La intensidad de la res- cosis aguda con síntomas positivos, era me- puesta tranquilizante, parece estar relaciona- diado en parte por su capacidad de bloquear da con el estado mental previo, respondiendo el canal iónico de sodio-calcio del receptor de con mayor intensidad y rapidez. los pacientes NMDA (N-metil-D-aspartato). Parecería que severamente excitados, en período agudo, existe relación entre sistemas dopaminérgicos que aquellos menos afectados psíquicamente. y glutam atérgicos, pudiendo existir una dife- Los neurolépticos, son significati vamente
rencia en esta relación en la esquizofrenia, superiores que placebos o sedantes en
hasta la fecha no se han hallado drogas útiles pruebas doble ciego, para el tratamiento de esquizofrenia, manía, síndrome maníaco- depresivo, y otras psicosis. En la esquizofre- ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS
nia, mejoran significativamente síntomas co- NEUROLEPTICOS:
mo alucinaciones, ideas delirantes, pens a- miento ilógico, dism inución afectiva, pobreza Las acciones de estos agentes, son múltiples sobre numerosas estructuras del SNC. Por ser las primeras de uso terapéutico, y pos i- En animales de laboratorio, la clorpromazina, blemente las mejores estudiadas y eva luadas, produce un estado de quietud, con disminu- las fenotiazinas, son las drogas prototipo en- ción de la actividad motora e inercia. Además tre los neurolépticos, por lo que se orientará el es muy evidente la anulación o dismin u-
estudio de las acciones farmac ológicas, to- ción marcada de la agresividad y hostili-
dad y por el contrario, se observa un incre-
mento de la sociabili dad. Estos efectos, son SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
evidentes con dosis pequeñas o medianas. Con dosis mayores, se produce un estado de Acciones psicológicas o neurolépticas
catatonía o catalepsia, caracterizado por (efecto anptipsicótico): La acción tranquil i-
aquinesia, pasividad, hipotonía muscular, zante neuroléptica, es la más importante y la conservando el animal la posición que se le que determinó su utilización en Psiquiatría. Delay y Deniker describieron estas acciones en 1952, denominándolas “síndrome ne uro-
La acción tranquilizante mayor, se acompaña léptico”. Este síndrome, se caracteriza, por
también, sobre todo al iniciar el tratamiento, indiferencia afectiva y emocional, lentitud ma- de una acción sedativa (primera etapa de la nifiesta para la realización de actividades ps i- hipnosis) que no es esencial para el desarrollo comotoras, quietud y falta de interés por el del efecto antipsicótico, ya que sobre este medio ambiente que rodea al paciente, dism i- efecto sedativo, se desarrolla rápidamente nución de la iniciativa, reactividad e indiferen- tolerancia, persistiendo la acción tranquilizan- cia al entorno. No se produce sueño habitual- mente, y sí ocurriera, los pacientes son fáci l- El efecto antipsicótico empieza a ser evidente correctamente a las preguntas que se le hace, pero con el mínimo de palabras. Si no se le estimula, permanece en silencio. Responde efecto completo en la mayoría de los pacien- correctamente a numerosos test de función intelectual, salvo los que están basados en el estado de alerta o vigilancia, los que están Efecto tranquilizante: Los neurolépticos
disminuídos. Los pacientes parecen aislarse disminuyen la agitación y excitación en en- de estímulos que son especialmente nocivos fermos psicóticos, este efecto es inmediato para ellos. Este cuadro, producto de la acción (unos minutos después de la administración de los neurolépticos, contrasta claramente parenteral) y reaparece la excitación cuando con el de excitación psicomotriz que presenta bajan los niveles plasmáticos de estos agen- el paciente maníaco o hipomaníaco, por ejemplo, y que puede haber determinado la efectos participe el mismo receptor dopamíni- administración de clorpromazina u otros agen- co o que el bloqueo del receptor alfa contribu- hipofisaria, por lo que el bloqueo de los recep- tores dopaminérgicos por los neurolépticos, resulta de un aumento de la liberación de Profilaxis de las recurrencias: Los neuro-
lépticos también pueden evitar la reaparición de síntomas esquizofrénicos. En estudios fue Sistema Límbico: Alteraciones en el siste-
ma mesolímbico y mesocortical, han sido los pacientes sin neurolépticos recae a los 12 relacionados con la génesis de la psicosis. En meses del episodio inicial, mientras que con estos sistemas, existen neuronas dopaminér- gicas que producen dopamina. Un exceso de la actividad de la dopamina, o de la secreción Otras acciones psíquicas: Los neurolépti-
de la misma en el sistema límbico, produce cos pueden causar algunas alteraciones del efectos psicóticos. Las drogas antipsicóticas, al bloquear los receptores dopaminérgicos y neos, con escasa afectividad, pudiendo ser oponerse a la sobreactividad de esta catecola- parte de la enfermedad o causado por el neu- mina, producen una mejoría del cuadro psic ó- roléptico. Algunos agentes pueden causar sedación (colaboran varios efectos entre ellos el antihistamínico). También pueden aparecer Ganglios de la base. Reacciones extrapi-
reacciones paradojales como ps icosis tóxica ramidales: Los neurolépticos clásicos, habi-
(muchas veces de tipo colinérgico) o agrava- tualmente en dosis terapéuticas, son capaces ción de sínt omas esquizofrénicos. Muchas de desencadenar manifestaciones extrapira- veces se resuelven regulando la dosis del midales y consecuentemente un efecto par-
kinsoniano (con temblor, rigidez, aquinesia,
Muchas veces la acaticia puede confundirse trastornos de la marcha, el lenguaje y la escri- con agitación psicótica. La retirada brusca del tura). Es típica la alteración de la escritura agente puede producir muchas veces psicosis aguda por supersensibilidad de los receptores El parkinsonismo inducido por neurolépticos puede disminuirse reduciendo la dosis del Hipotálamo: La clorpromazina, deprime
algunas actividades de hipotálamo. Numero- tendencia a producirlo o administrando agen- sas funciones vegetativas gobernadas por tes antiparkinsonianos anticolinérgicos. estas estructuras, son deprimidas por la ac- ción de estas drogas. el control de la tempera- El mecanismo del parkinsonismo se relaciona tura corporal se afecta por acción sobre el
también con el bloqueo de los receptores centro termorregulador desarrollándose
dopaminérgicos en los núcleos basales ( vía una tendencia a la poiquilotermia. (hibernación nigroestriatal) Al faltar la inhibición tónica pro- ducida por la dopamina se liberan mec anis- mos colinérgicos en el estriado, por lo que los La respuesta hipertensiva a la estimulación pacientes responden a agentes anticolinérgi- eléctrica del hipotálamo posterior en animales, resulta abolida por la previa administración de clorpromazina. Se infiere a través del análisis Los neurolépticos pueden inducir acaticia que
de los resultados de dichos experimentos, consiste en una sensación subjetiva de in- que las fenotiazinas, poseen efe ctos inhibi-
tranquilidad motora que no permite al enfermo torios, sobre los centros simpáticos del
permanecer quieto., muchas veces es difícil hipotálamo posterior, y conse cuentemen-
diferenciarlo de la agitación psicótica. No res- te una acción adrenolítica ce ntral . Algu-
ponde a anticolinérgicos, se debe reducir la nas funciones endócrinas, son también afe c- dosis del neuroléptico o cambiarlo, puede ser tadas por la acción inhibitoria hipotalámica de útil administrar betabloqueantes o benzodia- las fenotiazinas. En tal sentido, los neurolép- cepinas. La acaticia se produciría por bloqueo ticos clásicos, incrementan la secreción de prolactina. Ello ocurre por la acción bloquea- (efecto subjetivo y en relación con la conduc- dora dopaminérgica de los neurolépticos sobre ta) inervados por la vía mesocort ical (distintos los receptores D2, en hipotálamo, y en células a los efectos antipsicóticos). Como la dopa- de la hipófisis anterior. La dopamina, inhibe mina no tiene un efecto balanceado por acetil- normalmente la liberación de la prolactina colina en estas áreas, no responde a anticoli- tardan 3 años en recuperarse. Los factores que predisponen a la irreversibilidad son: Tra- tamiento prolongado con el fármaco, duración Muchas veces pueden los neurolépticos pro- prolongada de la disquinesia y edad avanzada. ducir reacciones distónicas agudas con
Es por ello que se deben detectar temprana- espasmos musculares sostenidos o intermi- mente buscando anomalías de movimientos tentes. Pueden aparecer a los 4-5 días de faciales y de la lengua. Ningún tratamiento ha iniciado el tratamiento, se deben reducir las demostrado ser efectivo en las disquinesias dosis y administrar anticolinérgicos centrales, tardías, por ello se debe suprimir el fármaco o mejoran en minutos de la administración pa- reducir las dosis al mínimo, al principio se empeoran los movimientos pero con el tiempo Otros antiparkinsonianos de tipo agonistas de dopamina no se indican debido a que los re- Algunos neurolépticos, de gran acción antip- ceptores de dopamina están bloqueados por sicótica como las fenotiazinas piperazínicas los neurolépticos y podría dismiuirse el efecto (Trifluofenazina, flufenazina, y otros), desen- facilidad. Otros neurolépticos, como Clozapi- na, sulpirida, o la tioridazina, de acción blo- anticolinérgicos en el tratamiento de los queadora principal sobre los receptores D3, efectos colaterales porque pueden simular un poseen escasas acciones sobre los núcleos empeoramiento de los síntomas mentales, de la base, desarrollando buenas acciones sobre todo en ancianos, pudiendo aparecer antipsicóticas, sin casi provocar efectos ex- anticolinérgicos centrales más utilizados son Disminución del umbral convulsivo: Los
neurolépticos facilitan las convulsiones por lo Muchas veces luego de un tratamiento prolon- que se deben ajustar las dosis de agentes gado las reacciones extrapiramidales iniciales antiepilépticos. La clozapina es la que tiene pueden adoptar otras características, pudien- mayor tendencia a producir convulsiones. do considerarse modificaciones del parkins o- nismo, por ejemplo movimientos continuos de Síndrome neuroléptico maligno: también
los músculos periorales (rabbit sýndrome).,
llamado catatonía hipertérmica, es una reac- que en general responden a anticolinérgicos, ción idiosincrática rara pero potencialmente debiendo distinguirlas de las disquinesias fatal. Se caracteriza por rigidez muscular, tardías, que pueden ser irreversibles y son un hipertermia, alteración de la conciencia y dis- función autonómica (sudor, taquicardia, incon- tinencia). No hay evidencias que alguno de los Las disquinesias tardías pueden alterar la
neurolépticos tenga mayor posibilidad de pro- masticación, deglución , la respiración e inter- ducir este síndrome, aunque el haloperidol es ferir con la relación interpersonal del paciente. el más reporteado, posiblemente por ser el Suelen comenzar varios meses (12) después neuroléptico más usado. Recientemente se de iniciado el tratamiento, la mayor incidencia ha reporteado que la clozapina también puede ocurre en pacientes geríatricos. A diferencia producirlo. Aunque es una complicación poco de las reacciones extrapiramidales precoces frecuente (1%) es grave y aproximadamente no se sabe que neurolépticos tienen menor en el 10% de los casos puede ser fatal. Pue- incidencia de estas disquinesias, aunque se de aparecer al comienzo del tratamiento o vio mayor riesgo con los neurolépticos de luego de varios meses, es de comienzo rápido (horas a unos días) y no se necesitan dosis altas para que se produzca. La aparición de El mecanismo es confuso, pero parecería severa disfunción extrapiramidal con gran deberse a una hiperfunción dopaminérgica en rigidez se subrayan en la mayoría de los el estriado. Los agonistas dopaminérgicos ni casos reporteados y podría dar una pista para a anticolinérgicos empeoran el cuadro, mu- prevenir el síndrome. La severa rigidez podría chas veces mejoran aumentando la dosis del explicar la hipertermia por el aumento de pro- neuroléptico. Aproximadamente un 50% de ducción de calor por los músculos los cual las disquinesias tardías son irreversibles aun- contribuye a una aumento de la CPK reflejan- que se retire el neuroléptico y otras veces do un riesgo de mioglobinuria e insuficiencia renal aguda. La hipertermia puede llevar a la animales especialmente entrenados. El ani- deshidratación y disbalance hidroelectrolítico. mal tratado con fenotiazinas, por ejemplo, no Tiene algún punto en común con la hiperter- responde a la señal condicionante (timbre, mia maligna producida por anestésicos halo- señal luminosa, etc, pero sigue respondiendo genados o con la hipertermia maligna deter- con escape a la descarga eléc trica (respuesta minada genéticamente aunque no se ha de- no condicionada ). Los barbitúricos, en cam- mostrado un enlace fisiopatológico entre las bio por la depresión general del SNC que oc a- mismas. El temprano reconoc imiento y pron- sionan, dificultan ambos tipos de respuesta. to tratamiento de este severo síndrome extra- piramidal , particularmente el reconocimiento Potenciación de los efectos sobre el SNC,
de una nueva rigidez puede ser la mejor medi- de otras drogas: La clorpromazina, es ca-
da para disminuir su progresión y prevenir paz de potenciar la acción anestésica general complicaciones. El tratamiento es inespecífi- de los barbitúricos y del eter, prolongando la co: la supresión del fármaco (que es difícil con duración o intensidad de la narc osis. Lo mis- los preparados de acción prolongada), trata- mo ocurre con otros anestésicos generales, y miento sintomático y monitoreo intensivo de con el alcohol. Esta acción potenciadora fue las funciones respiratorias, renal y cardíaca. utilizada por H. Laborit para producir el “cóc-
El tratamiento con anticolinérgicos para la tel lítico“, compuesto por clorpromazina,
severa rigidez parkinsoniana, puede exacer- prometazina, atropina, hidergina, y otras dro- bar la fiebre. También se puede emplear amantadina o bromocriptina (agonistas de dopamina) y el relajante muscular esquelético La clorpromazina y los neurolépticos no pro- dantroleno o benzodiacepinas. Es difícil que duc en analgesia, pero si son capaces de po- hacer si el paciente sigue necesitando neuro- tenciar la acción de otros analgésicos. La lépticos. Después de la resolución de los levomepromazina en cambio, posee una
síntomas puede restituirse el neuroléptico en poderosa acción analgésica propia , sobre
forma cuidadosa, aunque algunos pacientes todo cuando se la administra por vía parente- pueden volver a desarrollar el síndrome. ral, siendo su potencia comparable a la de la morfina, y con la ventaja de no provocar adic- Zona Quimioreceptora Gati llo: (ZQG) Los
ción. Este efecto, fue demostrado en dolores neurolépticos en general, como las fenotiazi- provocados por herpes zoster agudo, en neu- nas dimetílicas y piperazínicas (pero no las ralgias diversas, en dolores postquirúrgicos, piperidílicas como tioridazina) y el haloperidol, poseen intensas acciones antieméticas, lo que constituye otra importante aplicación Centro respiratorio : Con las dosis habitua-
terapéutica de estos agentes. El centro del les, la clor promazina, no afecta las fu nciones vómito parece no alterarse, pero la ZQG que lo del centro respiratorio que, solo se deprime
descarga, resulta marcadamente inhibida. El moderadamente con dosis muy altas.
mecanismo de la acción antiemética, se rela- ciona también con el bloqueo de los recepto- E.E.G.: Las fenotiazinas producen un incre-
res D2 de esta región del bulbo. Existen ade- mento de la sincronización con aparición de más a ferencias colinérgicas labe rínticas y
ondas theta, de 5-6 por segundo y de bajo sinapsis dopaminérgicas. La acetilcolina, la
voltaje, similar al estado de sedación y som- dopamina y el glutamato estimulan esta neu- ronas y el GABA las inhibe, está en discusión la existencia de aferencias y/o receptores SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO Y MUS-
histaminérgicos. Como la dopamina es un CULO ESQUELETICO.
activador de la ZQG, es un mediador de los componentes motores del reflejo del vómito a Las fenotiazinas en dosis altas producen
nivel gástrico y es un inhibidor del peristaltis- cierta hipotonía muscular . Disminuyen la
mo del tubo digestivo, los antagonistas dopa- actividad motora espontánea en todas las minérgicos como metoclopramida, domperi- especies. Con dosis altas inducen un estado dona son efectivos antieméticos, lo mismo cataléptico con inmovilidad por mucho tiempo. que los antipsicóticos o tranquilizantes mayo- No son drogas curarizantes , pero tienen la
propiedad de facilitar la acción de estos agen- tes aumentando la duración e intensidad de Reflejos condicionados : Los neurolépticos
dificultan las respuestas condicionadas en La clorpromazina, posee además propiedades los adrenocorticoides, y también interfieren anestésicas locales de potencia similar a
con la liberación de somatotrofina y disminu- los agentes anestésicos utilizados hab itual- yen la secreción de las hormonas neurohipofi- mente. Sin embargo esta acción no tiene aplicación terapéutica. El mecanismo de este efecto se relaciona con una estabilización de OTRAS ACCIONES
Los neurolépticos, pueden desencadenar un efecto diurético, sobre todo al comienzo del SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO.
tratamiento, por disminución de la ADH. Ta m- La clorpromazina, posee un potente efecto
bién hipotensión ortostática, y taqui cardia simpaticolítico y una más débil acción
refleja. La clorpromazina, y otros neurolépti- parasimpaticolítica. La acción simpaticolít i-
cos, pueden desarrollar un efecto antihiper- ca, de estas drogas obedece a un doble me- tensivo, por sus acciones sobre el SNA, y una canismo: a) acción central depresora sobre el acción antiarrítmica, tipo quinidina o de tipo hipotálamo posterior, con depresión de los anestésico local. Poseen también una acción núcleos simpáticos del SNC; b) Acción perifé- antihistamínica débil, salvo la prometazina, rica sobre las terminación axonal adrenérgica, cuya acción es intensa en este sentido. donde interfiere con la recaptación axonal de catecolaminas. Por esta acción, se produce una depleción de catecolaminas interfiriéndo- trascendecia clínica, la más común y cons- tante es la hiperprolactinemia, este efecto en general condiciona además de la galactorrea, Las fenotiazinas y otros neurolépticos, tienen las alteraciones del ciclo y el hipogonadismo una acción bloqueadora alfa adrenérgica y que se acompaña de dificultad en la erección también una débil acción bloqueadora gan- producida por efecto anticolinérgico. Entre los glionar. La acción simpaticolítica explica la que más frecuentemente causan impotencia hipotensión ortostática que se puede ob-
está la tioridazina y el que más causa galac- servar con la administración de estas drogas. torrea es la sulpirida. No se sabe exactamen- Además la clorpromazina, por este mecanis- te porque estos agentes causan aumento de mo, es capaz de bloquear la acción de la adrenalina a nivel cardíaco, inhibiendo la
producción de fibrilación ventricular en
EFECTOS HEMATOLÓGICOS:
animales sometidos a estimula ción simpá-
Agranulocitosis: La agranulocitosis por feno-
tica intensa ( acción antifibrilatoria ).
tiazinas es de mecanismo no bien conocido, muchas veces se ha implicado un mecanismo Algunos neurolépticos producen marcados tóxico medular directo, más que una sensibili- efectos vegetativos, los más importantes son zación alérgica de los granulocitos. Es poco del bloqueo alfa (congestión nasal, dificultades frecuente, generalmente aparece entre las 8 en la eyaculación, hipotensión ortostática) y semanas de iniciado el tratamiento, aunque de la acción parasimpaticolítica antimuscarí- cursar con fiebre y escalofríos, debido a dife- antidepresivos tricíclicos, sequedad bucal, rentes infecciones. Es reversible al suspender visión borrosa, atonía gastrointestinal y reten- la droga, si vuelve a administrar el agente ción urinaria, incontinencia o disuria. La boca puede reaparecer la agranulocitosis en un seca puede producir dificultades para hablar y tiempo de 20 días aproximadamente. Debe cambiarse a otro neuroléptico con estructura SISTEMA ENDOCRINO.
Como ya vimos, los neurolépticos incremen- La clozapina, que es un neuroléptico atípico tan la secreción de prolactina. También in- puede producir agranulocitosis mortales, por hiben la liberación de gonadotrofinas, dismi- lo que su uso es bastante restringido en mu- nuyendo la producción de testosterona, estró- genos, y progesterona, de tal manera que puede observarse amenorrea, y en hombres En forma más frecuente que agranulocitosis disminución del peso testicular, luego de tra- suelen observarse leucopenias transitorias tamientos crónicos. Además suele producirse dosi-dependientes que aproximadamente en una disminución de la liberación de ACTH un 10% de los pacientes tratados con clor- hipofisario, y disminución de la secreción de diferecian de la agranulocitosis en que los En la intoxicación aguda con antipsicóticos granulocitos polimorfonucleares no desapare- solos, las complicaciones más serias son cen de la sangre ni de la médula ósea, y que arritmias cardíacas, shock y convulsiones. suelen ser reversibles sin suspender el trata- Pueden ocurrir reacciones extrapiramidales agudas con agentes de alta potencia como haloperidol o flufenacina. Otras serías compli- Pigmentaciones oculares y cutaneas: Se
caciones pero menos frecuentes son íleo ha observado en tratamientos prolongados y paralítico e hipotermia. La insuficiencia renal con dosis altas de clorpormazina una pigmen- aguda ha sido reporteada, aunque es reversi- tación azul grisásea de zonas expuestas de la ble y puede ser secundaria a la hipotensión. piel, por acumulación de un pigmento seme- Tolerancia y dependencia física: Los neu-
jante a melanina. Pueden aparecer depósitos rolépticos no producen hábito ni compulsión, de un pigmento pardo claro en determinadas pueden producir cierta dependencia física que regiones oculares, como algunas zonas del se manifiesta por molestias musculares e cristalino y la retina. Aunque en general no insomnio después de la supresión brusca, también se han reporteado cefalea, náuseas, Reacciones alérgicas: Cutáneas: pueden
vómitos, diarrea, dolor abdominal y rinorrea. aparecer reacciones urticariales, reacciones En algunas ocasiones los síntomas son se- maculopapulares, petequias. Con la clorpor- mejantes a la abstinencia a benzodiacepinas: mazina puede aparecer con bastante frecuen- cambios de apetito, mareos, vé rtigo, gusto amargo, fiebre, taquicardia y ansiedad. Algu- Ictericia colestásica: Puede aparecer en las 4 nos de estossíntomas se han descripto con primeras semanas del tratamiento, en la ac- la retirada simultánea de anticolinérgicos. tualidad ha disminuido la frecuencia de icteri- Una recaída psicótica se puede observar lue- cia probablemente por la menor cantidad de go de 2 semanas de retirado el agente (raro). impurezas de las preparaciones . La ictericia Los síntomas físicos de la retirada del agente, puede ocurrir 24 semanas después de retirada en cambio se pueden observar a las 48 horas. la droga y tiene muchas características de Un síndrome de abstinencia severo se ha una reacción alérgica, es no dependiente de descripto en niños que consiste en: náuseas, la dosis, puede acompañarse de fiebre, rash vómitos, artaxia y diskinesia coreiforme prima- y eosinofilia, aunque también ha sido implica- ria que afecta a las extremidades, tronco y do un mecanismo tóxico directo. La hepato- cabeza luego de la retirada brusca del trata- toxicidad puede producirse con fenotiazinas, así como con otros agentes, incluso con clo r- La tolerancia aparece luego de 1-2 semanas promazina, que la literatura sugería que era para los efectos sedantes, hipotensor y anti- colinérgico. Muchas veces en tratamientos prolongados aprece una menor respuesta a Los neurolépticos tienen una baja incidenc ia los agentes, pero serían debidos a un deterio- de efectos adversos con excepción de los extrapiramidales, muchos de los efectos que ocurren son molestos como.la sedación y Embarazo: Todos los neurolépticos cruzan la sequedad bucal, anteriormente fueron descrip- placenta y llegan al feto en significativas can- tas las disquinesias, extrapiramidalismo y el tidades. Sin embargo estudios controlados indican que pueden ser usados en el embara- zo. Con drogas tan ampliamente utilizadas se Los neurolépticos pueden alterar el ritmo de han reporteado casos de malformacioneses- sueño-vigilia. Por el bloqueo de receptores H1 tructurales, como reducción de los miembros, de la histamina, de acuerdo a la dosis pueden por lo que deben evitarse en el primer trimes- tre del embarazo. También se ha demsotrado que estas drogas utilizadas en el embarazo Intoxicación aguda: El índice terapéutico de
pueden producir teratogenicidad del com-
estos agentes es alto. No se han reporteado portamiento. La mejor recomendación es
muertes por sobredosis aguda de haloperidol evitar estos agentes en el primer trimestre y si ni clorpromazina. Una importante excepción se debe indicar valorar los riesgos-beneficios es la ingestión conjunta con alcohol, antide- de la utilización. Si se debe indicar es prefe- presivos tricíclicos o agentes antiparkins onia- rible utilizar clorpromazina o trifluoperazina, ya que son las drogas más ampliamente usadas. Cuando la madre ha usado estos agentes en delirio, en las psicosis tóxicas producidas por la semana previa al parto, pueden observar en el neonato una variedad de efectos como por caína y fenciclidina. El agente más utilizado ejemplo depresión neonatal y reacciones dis- tónicas agudas que pueden interferir con el También son útiles en algunas psicosis indu- nacimiento normal. La hipotonía puede persis- cidas por el alcohol (alucinaciones) pero es tir por meses y puede responder a difenhidra- peligroso usar estos neurolépticos en la reti- mina 5 mg/k/día. Icetericia neonatal, hiperbili- rada del alcohol porque son potencialmente rrubinemia y depósitos de melanina en los convulsivantes y se pueden producir convul- antipsicóticos a lo largo del embaraz o. Lactancia: Los neurolépticos pasan la leche En estados maníacos e hipomaníacos Las materna en bajas dosis, pero la cantidad se sales de litio son los agentes de elección relaciona con la dosis ingerida por día. aunque tiene una latencia en su comienzo de acción, por eso para calmar el paciente se FARMACOCINÉTICA
suelen utilizar neurolépticos en las fases iniciales del tratamiento. Su empleo como Absorción: Cuando se administra por vía oral, antimaníaco es una de las indicaciones más
la absorción es lenta e irregular, se modifica características de estos agentes. Como en con alimentos, con antiácidos, anticolinérgi- otras emergencias psiquiátricas se suele usar cos, café, té, etc. El pico máximo en plasma se registra luego de 2-4 horas. Tiene un impor- tante efecto de primer paso hepático e intest i- Son drogas de elección en la enfermedad de nal que puede metabolizar hasta un 60% de Guilles de Latourette, enfermedad rara carac- una dosis. Es por ello que por vía i.m. la bio- terizada por crisis de tics (faciales, de brazos disponibilidad se obtiene en 10-30 minutos. y piernas) vocalizaciones como ladridos y Distribución: No es uniforme, la drog se ac u- coprolalia, relacionada aparentemente con mula en cerebro, pulmón y otros tejidos con gran irrigación. En cerebro puede tener una concentración 10 veces mayor que en la san- 2- No Psiquiátricas: Enfermedad de Hunting-
gre. Tienen alta unión a proteínas plasmáticas ton, vómitos refractarios e hipo incontrolable. (98%), es difícil su eliminación por diálisis en Algunos neurolépticos pueden ser utilizados casos de intoxicación. Pasa a la circulación para aliviar cierto tipo de dolor crónico o term i- nal. Algunos derivados de neurolépticos se Metabolismo: es hepático, por oxidación utilizan como antihistamínicos, en anestesia microsomal y conjugación con ácido glucuró- (neuroleptoanestesia), para disminuir la tem- peratura corporal en el quirófano. En general Excreción: los metabolitos se eliminan princi- estos derivados no se usan en psiquiatría y no palmente por orina y en menor proporción por todos conservan el carácter neuroléptico. La tioridazina por sus efectos anticolinérgicos Podemos decir que los neurolépticos o antip- puede tener retardada su propia absorción,. sicóticos son drogas de elección para el tra- El haloperidol tiene menor efecto de primer tamiento de la esquizofrenia. Su efecto es paso por el hígado que la clorpormazina. Se sintomático, sin alterar marcadamente el cur- so de la enfermedad, aunque controlarían la desalquilación. Los metabolitos pueden ser sintomatología en un alto porcentaje de pa- cientes, en tratamientos prolongados pueden Indicaciones:
reducir las recidivas. Son agentes más efecti- vos ante los síntomas positivos(alucinaciones, 1-Psiquiátricas: Cuadros esquizofrénicos,
delirio) que frente a los síntomas negativos trastorno bipolar (maníaco-depresivo) . Otras (retraimiento, embotamiento afectivo, pobreza enfermedades que cursen con trastornos ps i- de lenguaje). No se puede predecir cuales quiátricos como alucinaciones o delirio como pac ientes no responderán y muchas veces se puede suceder con .la depresión, algunas deben probar uno u otro agente. Parece que la clozapina, remoxipride y risperidona son más favorables para los síntomas negativos, También están indicados en las psicosis de los ancianos que son cuadros con agitación y reserva. Si no se consiguen mejorías deben suspenderse ya que estos agentes tienen
efectos adversos importantes (cardiovascula-
res, vegetativos, extrapiramidales o las disqui-
nesias tardías). Existen preparados inyecta-
bles de liberación lenta que son útiles cuando
existen problemas en el cumplimiento del
tratamiento, aunque se debe tener cuidado
con las dosis para evitar una mayor inciden-
cia de efectos adversos. Además de la acción
antiesquizofrénica que puede tardar semanas
o meses en aparecer y que puede lograrse
con dosis bajas o moderadas, los neurolépti-
cos pueden reducir la agitación psicótica,
esquizofrénica o de otra naturaleza (manía,
psicosis tóxica por drogas ps icoestimulan-
tes)en forma inmediata.

Source: http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/3_neurolep.pdf