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Clinical conundrums in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer – Symposium satellite Janssen dans le cadre du 28th Annual European Association of Urology Congress (EAU 2013), Milan, 17 mars 2013 Progresser dans le traitement des cancers nécessite bénéfice semblable qu’il y ait douleur au départ (HR = 0,78) ou non (HR = de chercher et d’évaluer en permanence de nouveaux 0,69) (5). Par ailleurs, dans l’essai COU-AA-301, chez les patients ayant déjà médicaments et modalités thérapeutiques. D’évaluer aussi les bénéfices dans certains sous-groupes. C’est le cas avec reçu du docetaxel, le bénéfice en survie globale médiane était de 4,6 mois, l’acétate d’abiratérone, indiqué lorsque la castration médicale alors qu’il n’est que de 2,4 mois dans la population globale sous cabazitaxel n’agit plus chez des hommes qui soit ne présentent aucun dans l’essai TROPIC (8), mais les populations étaient différentes et les études symptôme, soit ne présentent que des symptômes modérés de la maladie, et chez qui une chimiothérapie n’est pas encore indiquée; et lorsque la castration médicale ou chirurgicale et la chimiothérapie à base de docétaxel n’ont pas agi ou n’agissent plus. Il est utilisé en association avec les corticoïdes. Avec raison? Résultats et commentaires dans le cadre de l’EAU 2013. L’acétate d’abiratérone est le premier traitement hormonal qui ait reçu un avis positif du CHMP de l’EMA en cas de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) chez des hommes ayant reçu du Malgré les bénéfices de la déprivation androgénique dans le traitement du docetaxel et il est recommandé comme traitement de cancer de la prostate, la plupart des patients voient leur maladie progresser seconde ligne dans cette indication (1).
dans les 12 à 48 mois, phase décrite comme phase de résistance à la castration. L’acétate d’abiratérone est le premier traitement hormonal qui ait reçu un avis positif du CHMP de l’EMA en cas de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) chez des hommes ayant reçu du docetaxel et il est recommandé comme traitement de seconde ligne dans Une progression qui s’évalue selon le trépied cette indication (1). La maladie viscérale associée à la présence de métastases hépatiques est un facteur pronostique négatif, comme l’ont démontré les essais CALGB 90401 (2) et TAX327 (3), ce qu’a confirmé également l’essai La progression du taux de PSA prise isolément n’est pas un bon indicateur COU-AA-301, étude de phase III sur l’acétate d’abiratérone dans le mCRPC (5). pour arrêter le traitement (9). De plus, il faut se méfier en général des Cependant, comparant l’évolution des patients avec ou sans maladie viscérale flambées du taux de PSA, qui ne reflètent qu’un moment dans une évolution dans cet essai, Henrik Suttmann a pu constater que le bénéfice en survie plus complexe. Quoi qu’il en soit, l’appréciation de l’évolution en cours de est identique dans les deux groupes lorsqu’on ajoute l’acétate d’abiratérone traitement se fondera aussi sur l’imagerie osseuse. «Cependant, un scanner (avec maladie viscérale: +4,6 mois, NS et sans maladie viscérale +4,8 mois; osseux négatif ne signifie pas nécessairement l’absence de métastases, p < 0,0001; données par rapport au groupe placebo). L’hormonothérapie signale Jürgen Gschwendt (Münich), tandis qu’une progression radiologique permet également une réduction similaire de la progression radiographique ne signifie pas non plus qu’il y ait progression ou métastase.» La prudence dans les deux groupes (avec maladie viscérale: 40%; p = 0,0002 et sans est donc de mise, d’autant qu’on observe fréquemment une flambée osseuse maladie viscérale 32%; p < 0,0001) (6). Ces constatations permettent aux au cours des premières semaines sous acétate d’abiratérone (9, 11), ce qui auteurs de conclure que la combinaison acétate d’abiratérone + prednisone peut, sous conditions, être mieux apprécié en IRM (12) ou au PET-scan (10).
est une option bénéfique pour les patients, y compris en cas de mCRPC avec maladie viscérale.
Quant à la clinique, elle est essentiellement marquée par la douleur mesurée grâce au score PPI (Present Pain Inventory) ou au score BPI-SF (Brief Pain Le même constat vaut en cas de douleur, significativement mieux prise Inventory – Short Form) (13). Elle est utilement complétée par le dosage de en charge avec l’acétate d’abiratérone qu’avec le placebo (7), et avec un l’hémoglobine, des LDH, de l’albumine et des phosphatases alcalines.
Les (bonnes) raisons d’associer des corticoïdes ne manquent pas Par ailleurs, les autres points d’évaluation (délai avant prise d’opiacé, délai avant initiation d’une En agissant sur l’ACTH, les corticostéroïdes inhibent la production des chimiothérapie, délai avant détérioration de l’état général, délai avant progression du PSA, taux de androgènes surrénaliens (DHEA, androstènedione) (14). Ils peuvent aussi, réponse biologique, taux de réponse RECIST et patient- en activant les récepteurs aux glucocorticoïdes, surréguler l’expression reported outcomes) sont tous améliorés de manière des protéines anti-inflammatoires et sous-réguler celle des protéines pro- significative sous acétate d’abiratérone, témoignant inflammatoires (15). Ceci permet aussi d’améliorer la qualité de vie et de également d’une bonne tolérance globale (20).
réduire la douleur et la fatigue (15, 16), ce qui favorise la réduction des effets secondaires liés à la chimiothérapie (15).
Enfin, même à faible dose, ils exercent un effet sur l’activité du CRPC (49% de réponse du PSA à la dose journalière de 0,5mg de dexaméthasone par voie orale) (17).
Ils ont cependant été «diabolisés» du fait de leurs effets secondaires (15), «effets secondaires qu’il faut absolument relativiser, remarque Maria De Les résultats de la 3e analyse intermédiaire de COU-AA-302 programmée Santis (Vienne), non seulement parce que l’espérance de vie de ces patients après 55% d’événements en survie ont également été présentés au cours est telle que la majorité des effets secondaires ne se produiront pas, mais de cet EAU (21). Pour rappel, il s’agissait de patients avec mCRPC a- ou aussi, et surtout, parce que les effets positifs des corticostéroïdes sont paucisymptomatiques qui n’avaient jamais reçu de chimiothérapie. Les bénéfices en survie sans progression (16,5 mois contre 8,3 mois sous En oncologie urologique, l’association systématique de prednisone à la prednisone seule; HR = 0,53; p < 0,0001) et en survie globale (35,3 mois chimiothérapie constitue le traitement de référence (18), y compris après contre 30,1 mois; HR = 0,79; p = 0,0151, NS; données par rapport au groupe échec sous docetaxel (7), tandis que les corticoïdes permettent de prévenir placebo) sont confirmés, ces bénéfices se retrouvant dans la plupart des sous- l’excès minéralocorticoïde consécutif à la prise d’acétate d’abiratérone (19). groupes étudiés. Par ailleurs, les autres points d’évaluation (délai avant prise Quant à savoir quel corticoïde utiliser, il semblerait que les résultats obtenus d’opiacé, délai avant initiation d’une chimiothérapie, délai avant détérioration de l’état général, délai avant progression du PSA, taux de réponse biologique, taux de réponse RECIST et patient-reported outcomes) sont tous améliorés de manière significative sous acétate d’abiratérone, témoignant également d’une bonne tolérance globale (20).
En agissant sur l’ACTH, les corticostéroïdes inhibent la production des androgènes surrénaliens (DHEA, androstènedione). Ils peuvent aussi, en activant les récepteurs aux glucocorticoïdes, surréguler l’expression des protéines anti-inflammatoires et sous-réguler celle AFFIRM a cependant, dans un premier temps, bousculé les convictions de l’utilité d’un corticoïde (20) en montrant une réduction de la survie globale sous corticostéroïde + enzalutamide par rapport au traitement par enzalutamide Heidenreich A, et al. EAU Guidelines on prostate cancer – Update March 2013.
Kelly W, et al. ASCO 2012 Abstract#4655.
seul. Mais AFFIRM n’a pas été dessiné pour évaluer ce fait, d’autant que Armstrong A, et al. Clin Cancer Res 2010;16(1):203-11.
Armstrong A, et al. Clin Cancer Res 2007;13(21):6396-403.
les patients inclus dans le groupe corticostéroïde étaient généralement Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92.
Suttmann H, et al. EAU 2013. Abstract#105.
plus atteints (taux de PSA, de phosphatases alcalines et de LDH largement Logothetis C, et al. Lancet Oncol 2012;13(12):1210-7.
de Bono J, et al. Lancet 2010;376(9747):1147-54.
supérieurs et pourcentage de patients présentant 20 métastases osseuses Scher H, et al. J Clin Oncol 2011;29(27):3695-704.
10. Messiou C, et al. Br J Cancer 2009;101(8):1225-32.
au départ de l’ordre de 47% sous corticostéroïde contre 30% environ dans 11. Ryan C, et al. Clin Cancer Res 2011;17(14):4854-61.
12. Tombal B, et al. Prostate 2005;65(2):178-87.
13. Cleeland C. Clin Cancer Res 2006;12(20 Pt 2):6236s-6242s.
le groupe enzalutamide seul). «Ce constat va dans le sens de ce que nous 14. Tannock I, et al. J Clin Oncol 1989;7(5):590-7. 15. Dorff T, Crawford E. Ann Oncol 2013;24(1):31-8.
observons tous les jours, poursuit Maria De Santis, à savoir que nous utilisons 16. Fosså S, et al. J Clin Oncol 2001;19(1):62-71.
17. Venkitaraman R, et al. BJU Int 2008;101(4):440-3.
plus facilement les corticostéroïdes au quotidien lorsque nos patients sont 18. Tannock I, et al. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
19. Zytiga® Summary of Product Characteristics 2012.
20. Scher H, et al. ASCO GU 2013;Abstract#6.
21. Mulders P, et al. EAU 2013. Abstract#97.
DENOMINATION DU MEDICAMENT  : ZYTIGA 250  mg, comprimés • COMPOSITION
traités précédemment par orchidectomie, ZYTIGA a été administré à une dose de 1 000 mg par QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Chaque comprimé contient 250 mg d’acétate d’abiratérone.
jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à faible dose (10 mg par jour). Les Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 189 mg de lactose et 6,8 mg de sodium. effets indésirables de ZYTIGA observés au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous • FORME PHARMACEUTIQUE  : Comprimé. Comprimés ovales, blancs à blanc cassé, avec
par catégorie de fréquence. Les catégories sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), AA250 gravé sur une face. Indications thérapeutiques : ZYTIGA est indiqué en association
fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); avec la prednisone ou la prednisolone dans  : - le traitement du cancer métastatique de la très rare (<1/10  000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont prostate résistant à la castration chez les hommes adultes asymptomatiques ou peu présentés dans l’ordre décroissant de gravité. Tableau 1 : Effets indésirables observés au
symptomatiques, après échec d’un traitement par suppression androgénique et pour lesquels cours des essais cliniques : Infections et infestations : Très fréquent : infection du tractus
la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée (voir rubrique 5.1) - le traitement du urinaire. Affections endocriniennes : Peu fréquent : insuffisance surrénalienne. Troubles du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la métabolisme et de la nutrition : Très fréquent : hypokaliémie, fréquent : hypertriglycéridémie. maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel. Posologie et
Affections cardiaques  : Fréquent  : insuffisance cardiaque*, angine de poitrine, arythmie, mode d’administration : Posologie : La dose recommandée est de 1000 mg (quatre comprimés
fibrillation auriculaire, tachycardie. Affections vasculaires  : Très fréquent  : hypertension de 250 mg) en une seule prise quotidienne et ne doit pas être administrée avec de la nourriture artérielle. Affections gastro-intestinales  : Fréquent : dyspepsie. Affections hépatobiliaires : (voir les informations sur le Mode d’administration). La prise des comprimés avec la nourriture Fréquent  : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate augmente l’exposition systémique à l’abiratérone (voir rubriques 4.5 et 5.2). ZYTIGA doit être aminotransférase. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : rash. Affections pris avec de faibles doses de prednisone ou de prednisolone. La dose quotidienne recommandée du rein et des voies urinaires : Fréquent : hématurie. Troubles généraux et anomalies au site de prednisone ou de prednisolone est de 10 mg. La castration médicale par analogue de la LH- d’administration : Très fréquent : œdème périphérique. Lésions, intoxications et complications RH doit être maintenue pendant la durée du traitement pour les patients n’ayant pas subi de liées aux procédures : Fréquent : fractures**. * L’insuffisance cardiaque regroupe l’insuffisance castration chirurgicale. Les taux de transaminases sériques doivent êtres dosés avant le début cardiaque congestive, le dysfonctionnement ventriculaire gauche et la diminution de la fraction du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et d’éjection. ** Les fractures incluent toutes les fractures à l’exception des fractures pathologiques. ensuite tous les mois. La tension artérielle, le taux de potassium sérique et la rétention hydrique Les effets indésirables de grade 3 selon la CTCAE (version 3.0) survenues chez les patients doivent être surveillés mensuellement. Cependant, les patients ayant un risque significatif traités par ZYTIGA ont été les suivants : hypokaliémie 3%, infection urinaire, élévation du taux d’insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les 2 semaines pendant les 3 d’alanine aminotransférase, hypertension artérielle, élévation du taux d’aspartate premiers mois du traitement et ensuite tous les mois (voir rubrique 4.4). Chez les patients ayant aminotransférase, fractures, 2%, œdèmes périphériques, insuffisance cardiaque et fibrillation une hypokaliémie pré-existante ou ayant développé une hypokaliémie au cours du traitement auriculaire 1% chacun. Hypertriglycéridémie et angine de poitrine de grade 3 selon la CTCAE par ZYTIGA, le maintien de la kaliémie à un taux ≥ 4,0 mM doit être envisagé. Chez les patients (version 3.0) ont été observées chez < 1% des patients. Œdème périphérique, hypokaliémie, qui développent des toxicités de Grade  ≥  3 incluant hypertension artérielle, hypokaliémie, infection du tractus urinaire, insuffisance cardiaque et fractures de grade  4 selon la CTCAE œdème et autres troubles d’origine non minéralocorticoïde, le traitement doit être interrompu et (version 3.0) ont été observés chez <  1% des patients. Description d’une sélection d’effets une prise en charge médicale appropriée instaurée. Le traitement par ZYTIGA ne doit pas être indésirables  : Effets cardiovasculaires  : Les patients atteints d’hypertension artérielle non réintroduit tant que les symptômes de toxicité n’ont pas régressé au Grade 1 ou à l’état initial. contrôlée, d’une maladie cardiaque cliniquement significative, telle qu’un infarctus du myocarde En cas d’oubli d’une dose quotidienne de ZYTIGA, de prednisone ou de prednisolone, il convient ou un événement thrombotique artériel dans les 6 mois précédents, un angor sévère ou instable, de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle. Hépatotoxicité : Chez une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (étude 301) ou une insuffisance cardiaque de les patients développant une hépatotoxicité au cours du traitement (augmentation de l’alanine classe II à IV (étude 302) selon la NYHA ou avec une mesure de la fraction d’éjection aminotransférase [ALAT] ou augmentation de l’aspartate aminotransférase [ASAT] de plus de 5 cardiaque < 50% ont été exclus des deux études de phase 3. Tous les patients inclus (groupe fois la limite supérieure de la normale [LSN]), le traitement doit être interrompu immédiatement traité par la substance active et groupe placebo) ont simultanément reçu un traitement de (voir rubrique 4.4). Après le retour des tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales, la suppression androgénique, principalement par des analogues de la LH-RH, qui a été associé à reprise du traitement peut être effectuée à une dose réduite de 500 mg (deux comprimés) une des cas de diabète, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et de mort subite fois par jour. Chez les patients pour qui le traitement a été réintroduit, les taux de transaminases cardiaque. La fréquence des effets indésirables cardiovasculaires dans les études de phase 3 sériques doivent être surveillés au minimum toutes les 2 semaines pendant les trois premiers chez les patients prenant ZYTIGA versus les patients sous placebo a été : hypertension artérielle mois et ensuite tous les mois. Si l’hépatotoxicité réapparait à la dose réduite de 500 mg par jour, 14,5% vs 10,5%, fibrillation auriculaire 3,4% vs 3,4%, tachycardie 2,8% vs 1,7%, angine de le traitement doit être arrêté. Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (ALAT ou poitrine 1,9% vs 0,9%, troubles cardiaques 1,9% vs 0,6%, et arythmie 1,1% vs 0,4%. ASAT 20 fois supérieurs à la limite supérieure de la normale) à un moment quelconque au cours Hépatotoxicité  : Des cas d’hépatotoxicité avec une élévation des taux d’ALAT, d’aspartate du traitement, celui-ci doit être arrêté et ne doit pas être réintroduit chez ces patients. aminotranférase (ASAT) et de bilirubine totale ont été rapportés chez des patients traités par Insuffisance hépatique  : Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ZYTIGA. Dans l’ensemble des études cliniques, une élévation des résultats des tests fonctionnels présentant une insuffisance hépatique légère préexistante, Classe  A de Child-Pugh. En cas hépatiques (augmentation du taux d’ALAT ou d’ASAT  de >  5  x  LSN ou augmentation de la d’insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh), on observe une augmentation de bilirubine de > 1,5 x LSN) a été rapportée chez 4% des patients traités par ZYTIGA, généralement l’exposition systémique à l’abiratérone d’environ quatre fois suite à l’administration de durant les trois premiers mois de traitement. Au cours de l’étude clinique 301, les patients dont 1 000 mg en dose unique d’acétate d’abiratérone (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de données le taux initial d’ALAT ou d’ASAT était élevé se sont révélés plus susceptibles de présenter une sur la sécurité et l’efficacité clinique suite à l’administration de doses répétées d’acétate augmentation des résultats des tests fonctionnels hépatiques que ceux commençant le d’abiratérone chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child- traitement avec des valeurs normales. Lorsque des augmentations du taux d’ALAT ou d’ASAT Pugh Classe B ou C). Aucun ajustement posologique ne peut être prévu. L’utilisation de ZYTIGA > 5 x LSN ou de la bilirubine > 3 x LSN ont été observées, ZYTIGA a été suspendu ou arrêté. doit être évaluée avec précaution chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique Dans deux cas, une élévation importante des résultats des tests fonctionnels hépatiques est modérée, chez lesquels le bénéfice doit être nettement supérieur au risque potentiel (voir les survenue (voir rubrique 4.4). Ces deux patients, avec une fonction hépatique initiale normale, rubriques 4.2 et 5.2). ZYTIGA ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’une insuffisance ont présenté une élévation du taux d’ALAT ou d’ASAT de 15 à 40 x LSN et une élévation de la hépatique sévère (voir les rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Insuffisance rénale : Aucun ajustement bilirubine de 2 à 6  x  LSN. Après arrêt de l’administration de ZYTIGA, les valeurs des tests posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). fonctionnels hépatiques de ces deux patients se sont normalisées et un des patients a été traité Cependant, il n’existe pas d’expérience clinique chez les patients présentant à la fois un cancer à nouveau, sans récurrence de ces augmentations. Dans l’étude 302, des élévations d’ALAT ou de la prostate et une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces d’ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez 35 (6,5%) des patients traités par ZYTIGA. Les patients (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique  : L’utilisation de ce médicament dans la élévations du taux d’aminotransférase ont été normalisées chez tous les patients sauf 3 (2 avec population pédiatrique n’est pas justifiée en raison de l’absence de cancer de la prostate chez de nouvelles métastases hépatiques multiples et 1 avec une augmentation des ASAT environ 3 les enfants et les adolescents. Mode d’administration : ZYTIGA doit être pris au moins deux semaines après la dernière administration de ZYTIGA). Les arrêts de traitement dûs à heures après avoir mangé et aucune nourriture ne doit être consommée pendant au moins une l’augmentation des ALAT et des ASAT ont été rapportés dans 1,7% et 1,3% des patients traités heure après avoir pris les comprimés. Ceux-ci doivent être avalés en entier avec de l’eau. par ZYTIGA et dans 0,2% et 0% des patients traités par placebo. Aucun décès lié à une toxicité Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés
hépatique n’a été rapporté. Au cours des essais cliniques, le risque d’hépatotoxicité a été à la rubrique 6.1. Femmes enceintes ou susceptibles de l’être (voir rubrique 4.6). Insuffisance atténué par l’exclusion des patients présentant un taux initial d’ALAT et d’ASAT ≥ 2,5 x LSN en hépatique sévère [Classe C de Child-Pugh (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)]. Effets
l’absence de métastases hépatiques et > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques ont indésirables : Résumé du profil de sécurité : Les effets indésirables les plus fréquemment
été exclus. Dans l’étude 302 les patients présentant des métastatases hépatiques n’étaient pas observés sont  : œdème périphérique, hypokaliémie, hypertension artérielle et infection du éligibles et ceux ayant un taux initial d’ALAT et d’ASAT ≥ 2.5 x LSN ont été exclus. Les anomalies tractus urinaire. Les autres effets indésirables importants incluent des affections cardiaques, des tests fonctionnels hépatiques apparues chez les patients participant aux essais cliniques une hépatotoxicité et des fractures. Les conséquences pharmacodynamiques du mécanisme ont été prises en charge de manière active par l’interruption du traitement et la reprise d’action de ZYTIGA peuvent entraîner une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une éventuelle de celui-ci uniquement après retour des résultats des tests fonctionnels hépatiques rétention hydrique. Au cours des études cliniques, des réactions indésirables mineralocorticoides à leur valeur initiale (voir rubrique 4.2). Les patients présentant une élévation du taux d’ALAT ou attendues ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par ZYTIGA que chez d’ASAT > 20 x LSN n’ont pas été retraités. La sécurité d’une reprise du traitement chez ces les patients sous placebo : hypokaliémie 21% versus 11%, hypertension artérielle 16% versus patients est inconnue. Le mécanisme de l’hépatotoxicité n’est pas connu. Nature et contenu
11%, rétention hydrique (œdème périphérique) 26% versus 20 %. Chez les patients traités par de l’emballage extérieur : Flacons ronds blancs en PEHD munis d’un bouchon sécurité-enfant
ZYTIGA, des cas d’hypokaliémie de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 3.0) et d’hypertension en polypropylène contenant 120 comprimés. Chaque boîte contient un flacon. • TITULAIRE DE
artérielle de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 3.0) ont été observés respectivement chez L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg
4% et 2% des patients. Dans l’ensemble, les réactions minéralocorticoïdes ont été prises en 30, B-2340 Beerse, Belgique. • NUMERO(S) DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE :
charge médicalement avec succès. L’administration concomitante d’un corticoïde réduit EU/1/11/714/001. Mode de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale. • DATE
l’incidence et la gravité de ces effets indésirables (voir rubrique 4.4). Tableau récapitulatif des DE PREMIERE AUTORISATION /DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  : Date de
effets indésirables : Au cours d’études incluant des patients atteints de cancer de la prostate première autorisation : 05 septembre 2011 • DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : 18/12/12.
métastasique à un stade avancé traités par un analogue de l’hormone lutéinisante (LH-RH) ou Toute information complémentaire peut être obtenue sur demande.

Source: http://www.oncohemato.be/sites/default/files/uploads/oncohemato/2013/actuality/onc253f.pdf