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REV CHIL OBSTET GINECOL 2008; 73(4): 283 - 285 Metformina versus insulina para el tratamiento de diabetes gestacional (1) Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators. N Engl J Análisis crítico: Paula Vargas I. 1, Jorge Carvajal C. 1, PhD. 1 Unidad de Medicina Materno Fetal, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Pontificia RESUMEN (1)
na. Conclusiones: En mujeres con diabetes ges- tacional, el uso de metformina (sola o asociada a Introducción: Metformina es un tratamiento lógi- insulina) comparado con insulina, no se asocia a co para pacientes con diabetes gestacional, pero aumento de complicaciones perinatales. Las mu- existe una deficiencia de estudios randomizados jeres prefieren usar metformina que insulina como que demuestren su eficacia y seguridad. Métodos: Se randomizaron 751 mujeres con diagnóstico de diabetes gestacional entre 20-33 semanas de ges- tación, se inició tratamiento abierto de metformina (agregando insulina cuando fuera necesario) e in- A. Relevancia clínica de la investigación
sulina. El resultado primario a medir fue compuesto en relación a hipoglicemia neonatal, distrés respira- En el manejo de la diabetes mellitus gestacional torio, trauma en el parto, Apgar a los 5 minutos < 7, con mal control metabólico en respuesta a la dieta: necesidad de fototerapia y prematurez. El estudio ¿es posible utilizar metformina en lugar de insulina fue diseñado para lograr un 33% de aumento (de para optimizar el control metabólico y mejorar el re- 30 a 40%) en este resultado compuesto en pa- cientes tratadas con metformina vs pacientes que Escenario clínico: La diabetes gestacional se pre- recibieron insulina. Resultados secundarios inclu- senta en una proporción variable de las embaraza- yeron medidas antropométricas neonatales, control das, con un rango entre 3 y 10%, dependiendo de la de glicemia materna, complicaciones hipertensi- población estudiada, el tipo de screening utilizado y vas maternas, tolerancia a la glucosa postparto y el tipo de medio diagnóstico (2). Si bien sus conse- aceptación del tratamiento. Resultados: De las 363 cuencias son moderadas, la diabetes gestacional mujeres asignadas a metformina, 92,6% mantuvo significa un mayor riesgo materno y perinatal, y un el tratamiento hasta el parto, 46,3% debió agregar incremento en el riesgo de presentar diabetes me- insulina como suplemento. La tasa de resultado pri- llitus tipo 2 en años posteriores. La mayoría de las mario compuesto fue 32% en el grupo asignado a mujeres logra un buen control metabólico mediante metformina y 32,2% en el grupo de insulina (riesgo ajuste dietario, sin embargo, cerca de un 5% de las relativo: 1,0; IC 95%, 0,9 - 1,1). Más mujeres en mujeres requiere un tratamiento adicional, siendo el grupo de metformina que el de insulina decla- el estándar el uso de insulina. De modo más re- raron que si tuvieran que repetir seguirían con el ciente, se ha demostrado la seguridad y factibilidad tratamiento asignado (76,6% vs 27,2%; p<0,001). del uso de hipoglicemiantes orales en este escena- La tasa de resultados secundarios no tuvo diferen- rio, principalmente gliburida y en menor proporción cia significativa entre los grupos. No hubo efectos adversos serios asociados con uso de metformi- B. El estudio (1)
se efectuó según intención de tratar. El estudio fue abierto (no ciego), pero se indica quien adjudicó los Diseño: estudio prospectivo randomizado abierto, eventos, y fue ciego a la intervención quien analizó efectuado en 10 centros obstétricos urbanos de Comentarios: El estudio es adecuado a la pregunta Pacientes: 751 mujeres embarazadas entre 20-33 y su validez interna fue bien cautelada. No fue un semanas, embarazos únicos, con diagnóstico de estudio ciego, lo que introduce una posibilidad de diabetes gestacional que no respondieron a dieta sesgo, sin embargo, es la única manera de hacer y que, en su manejo estándar, requerirían trata- posible un análisis respecto de la aceptabilidad del miento con insulina. Se excluyeron pacientes con tratamiento. Considerando que el resultado princi- diabetes pregestacional, contraindicación de uso pal fue asignado por un investigador ciego a la in- de metformina, hipertensión del embarazo, pree- tervención, consideramos que la falta de ciego del clampsia, restricción de crecimiento fetal, rotura de paciente y el tratante no es un problema mayor. Existen dos aspectos importantes a considerar Intervención: 363 pacientes asignadas a metformi- en este estudio: se trata de un estudio de “no infe- na. Recibieron 500 mg 1 o dos veces al día con rioridad” y se usó un resultado primario compuesto. las comidas. Se ajustó la dosis luego de 1 o 2 se- Los estudios de no inferioridad son de utilidad en la manas, hasta alcanzar el objetivo terapéutico o una introducción de un nuevo tratamiento, en que no es dosis máxima de 2500 mg. El objetivo terapéutico ético efectuar un estudio versus placebo. Los estu- fue lograr glicemia de ayuno <99 mg/dl y post pran- dios diseñados para demostrar no inferioridad re- dial (2 h) <126 mg/dl. Comparación: 370 pacientes quieren una población de referencia apropiada, un asignadas a insulina, la cual fue administrada de manejo activo del control clínico y las dosis del me- acuerdo al manejo estándar de cada centro.
dicamento, un margen apropiado de no inferioridad Resultados: Resultado primario: morbilidad com- que sea clínicamente relevante y estadísticamente puesta neonatal que incluye hipoglicemia neonatal, justificable, un alto nivel de adherencia al tratamien- distrés respiratorio, trauma en el parto, Apgar a los to y un adecuado poder estadístico. Si se cumplen 5 minutos <7, necesidad de fototerapia y prema- estos parámetros, es posible asegurar que el nuevo turez. Resultados secundarios: medidas antropro- tratamiento no es inferior que el estándar, y por lo métricas neonatales, control de glicemia materna, tanto es efectivo (4). Estimamos que este estudio complicaciones hipertensivas maternas, tolerancia cumple con los requisitos descritos y es efectivo a la glucosa postparto y aceptación del tratamiento. en demostrar la no inferioridad de la metformina, No hubo diferencias en el resultado primario ni en sin embargo, el 46,3% de las pacientes asignadas los resultados secundarios (Tabla I).
a metformina requirieron suplemento con insulina. Estas pacientes eran más obesas y con peor con- trol metabólico al ingreso al estudio, sugiriendo que RESULTADO PRIMARIO GRUPO METFORMINA
en este subgrupo deben tenerse consideraciones VS INSULINA
El uso de un resultado compuesto es muy fre- cuente en obstetricia, con la idea de evitar la necesi- dad de grandes tamaños maestrales, sin embargo, su uso requiere consideraciones (5). Un resultado compuesto es aceptable si todos sus componentes tiene frecuencia similar y si existe lógica en com- binarlos. Creemos que este estudio cumple con los C. Análisis crítico
criterios necesarios para un resultado combinado aceptable; no muestra diferencias respecto del re- Validez interna: Se trata de un estudio randomiza- sultado primario ni secundario, por lo que ambos tra- do, con ocultamiento de la secuencia de asignación. tamientos serían comparables. Observamos, que el Se efectuó randomización computacional, estratifi- resultado primario no considera el peso de nacimien- cando por centros y edad gestacional. Los grupos to o la probabilidad de crecimiento mayor a percentil fueron similares respecto a variables pronósticas 90, siendo este un problema mayor del manejo de la conocidas, lo que demuestra la calidad de la ran- domización. Se calculó de modo correcto el tamaño Conclusión: Creemos que el estudio es apropia- muestral y se reclutaron los pacientes necesarios. do y que sus resultados son aplicables a nuestra El seguimiento fue apropiado (98%) y el análisis población por la facilidad de administración de la droga (oral versus subcutáneo), la poca frecuencia diabetes: a review of the current literature and guideli- de efectos adversos y el fácil seguimiento de las nes. Obstet Gynecol Surv 2007;62(2):125-36.
pacientes en su control prenatal regular.
3. Coustan DR. Pharmacological management of gesta- tional diabetes: an overview. Diabetes Care 2007; 30 BIBLIOGRAFÍA
4. Kaul S, Diamond GA. Good enough: a primer on the analysis and interpretation of noninferiority trials. Ann 1. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for 5. Ross S. Composite outcomes in randomized clinical the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med trials: arguments for and against. Am J Obstet Gyne- 2. Hollander MH, Paarlberg KM, Huisjes AJ. Gestational

Source: http://www.revistasochog.cl/files/pdf/revsochog-2008-73-4-283-2851.pdf