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Industria ArgentinaVenta bajo receta archivada FORMULAS: Cada comprimido dispersable contiene:EPILEPAX® 25: Lamotrigina 25 mgEPILEPAX® 50: Lamotrigina 50 mgEPILEPAX® 100: Lamotrigina 100 mgEPILEPAX® 200: Lamotrigina 200 mgExcipientes: hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, carbonato de calcio, almidón glicolato sódico, povidona K30, estearato de magnesio, sacarina sódica, esencia sabor cassis, lauril sulfato de sodio, crospovidona c.s.
ACCION TERAPEUTICA:Antiepiléptico. (Código ATC: N03AX09) INDICACIONES:Epilepsia:Monoterapia en adultos y niños mayores de 12 años:Convulsiones parciales simples y complejas, convulsiones tónico-clónicas secundarias generalizadas y convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas. No se recomienda la monoterapia en niños menores de 12 años.
Terapia coadyuvante en adultos y niños mayores de 2 años:Convulsiones parciales simples y complejas, convulsiones tónico-clónicas generalizadas secundarias.
Desorden bipolar:Tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar I para retrasar la aparición de episodios afectivos (depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos) en pacientes tratados por episodios afectivos agudos con la terapia estándar. La eficacia de Lamotrigina en el tratamiento agudo de los episodios afectivos no ha sido establecida.
La eficacia de Lamotrigina como tratamiento de mantenimiento fue establecida en 2 estudios clínicos placebo-controlados de 18 meses de duración en pacientes con Trastorno Bipolar I según DSM-IV. El médico que elija utilizar Lamotrigina por períodos mayores a 18 meses deberá reevaluar periódicamente la utilidad de la droga a largo plazo para cada paciente en particular.
ACCION FARMACOLOGICA:El mecanismo exacto de la acción anticonvulsivante de Lamotrigina es desconocido. Un mecanismo propuesto involucra el efecto en los canales de sodio. Estudios farmacológicos in vitro sugieren que Lamotrigina inhibe los canales de sodio voltaje sensitivos, estabilizando así las membranas neuronales y consecuentemente modula la liberación presináptica de aminoácidos excitatorios (por ej. glutamato y aspartato). A pesar de que se desconoce su importancia en el uso humano, los siguientes datos caracterizan la actividad de Lamotrigina en ensayos de ligadura a receptores.
Lamotrigina tiene un débil efecto inhibitorio en el receptor 5HT3 de serotonina (IC50=18 μM). No muestra una afinidad de alta ligadura (IC50 > 100 μM) a los siguientes receptores de neurotransmisores: adenosina A1, A2, adrenérgico D 1, D 2 y E, dopamina D1 y D2; gama aminobutírico (GABA) A y B; histamina H1; opioide KAPPA; acetilcolina muscarínico y serotonina 5HT2. Los estudios no pudieron detectar un efecto de Lamotrigina en los canales de calcio dihidropiridina sensibles. Tiene efectos débiles en el receptor opioide sigma (IC50=145 μM). Lamotrigina tampoco inhibió la captación de norepinefrina, dopamina, serotonina o ácido aspártico (IC > 100 μM). Lamotrigina in vitro inhibió la dihidrofolato reductasa, una enzima que cataliza la reducción de dihidro a tetrahidrofolato. La inhibición de esta enzima puede interferir con la biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos.
FARMACOCINETICA:La farmacocinética de Lamotrigina ha sido estudiada en pacientes con epilepsia, en sujetos jóvenes y ancianos sanos, y también en voluntarios con enfermedad renal. Los parámetros farmacocinéticos para pacientes pediátricos y adultos y para voluntarios sanos se resumen en las tablas 1 y 2.
Tabla 1 - Parámetros farmacocinéticos medios* en pacientes adultos con epilepsia o voluntarios sanos Pacientes tomando drogasantiepilépticas inductoras deenzimas (DAEIE) **Dosis única de Lamotrigina Pacientes tomando DAEIE +Acido valproico (AV)Dosis única de Lamotrigina Pacientes tomando sóloAcido valproico (AV)Dosis única de Lamotrigina Voluntarios sanos tomandoAcido valproicoDosis única de Lamotrigina Voluntarios sanos que notoman otra medicaciónDosis única de Lamotrigina 2,2 (0,25-12,0) 32,8 (14,0-103,0) 0,44 (0,12-1,10) * La mayoría de los parámetros medios determinados en cada estudio tuvo coeficientes de variación entre 20% y 40% para vida media y Cl/F y entre 30% y 70% para tmáx. Los valores medios totales fueron calculados de estudios individuales medios que fueron evaluados basándose en el número de pacientes y voluntarios en cada estudio. Los números entre paréntesis debajo de cada parámetro medio representan el promedio de valores individuales de voluntario/paciente a lo largo de los estudios.
** DAEIE: drogas antiepilépticas inductoras enzimáticas como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y primidona.
El clearance aparente de Lamotrigina es afectado por la coadministración de DAEs (drogas antiepilépticas). Lamotrigina se elimina más rápidamente en pacientes que han tomado DAEIEs hepáticas incluyendo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona. La mayoría de la experiencia clínica deriva de esta población. El ácido valproico, sin embargo, disminuye el clearance aparente de Lamotrigina, ya sea dado con o sin DAEIEs. Por lo tanto, si Lamotrigina debe administrarse en pacientes recibiendo AV, deberá reducirse la dosis a menos de la mitad de la dosis usada en pacientes que no reciben AV. (Ver POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION y PRECAUCIONES: Interacciones Medicamentosas).
Absorción: Lamotrigina es rápida y completamente absorbida luego de la administración oral con un metabolismo de primer paso insignificante (biodisponibilidad absoluta 98%). La biodisponibilidad no es afectada por los alimentos. Distribución: la estimación del volumen medio aparente de distribución (Vd/F) de Lamotrigina luego de la administración oral oscila entre 0,9 a 1,3 l/kg. El Vd/F es independiente de la dosis y es similar en la dosis única o múltiple tanto en pacientes con epilepsia como en voluntarios sanos.
Unión a proteínas: los resultados de estudios in vitro demuestran que Lamotrigina se une en un 55% a las proteínas plasmáticas humanas en concentraciones plasmáticas de Lamotrigina de 1 a 10 μg/ml. Debido a que Lamotrigina no posee una unión plasmática elevada, las interacciones clínicas con otras drogas debido a la competencia por la unión a proteínas no es conocida. La unión a proteínas plasmáticas no cambia en presencia de concentraciones terapéuticas de fenitoína, fenobarbital o ácido valproico. Lamotrigina no desplaza otras drogas antiepilépticas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) de la unión a proteínas.
Disposición de la droga: Lamotrigina es metabolizada predominantemente por la conjugación de ácido glucurónico, el metabolito principal es un 2-N-glucurónico conjugado inactivo. Luego de la administración oral de 240 mg de 14C-Lamotrigina (15 μCi) a 6 voluntarios sanos, 94% fue recuperado en orina y 2% en heces. La radioactividad de Lamotrigina encontrada en orina fue: sin cambios (10%), 2-N-glucurónico (76%), 5-N-glucurónico (10%), 2-N-metilmetabolito (0,14%) y otros metabolitos menores no identificados (4%).
Inducción enzimática: no han sido sistemáticamente evaluados los efectos de Lamotrigina en familias específicas de isoenzimas de oxidasas de función mixta.
Luego de administraciones múltiples (150 mg dos veces al día) a voluntarios que no tomaban otra medicación, Lamotrigina indujo su propio metabolismo, resultando en un 25% de disminución de T1/2 y en un 37% de incremento de Cl/F en estado estable comparado con los valores obtenidos en los mismos voluntarios con dosis única. La inducción propia de Lamotrigina puede no ocurrir si Lamotrigina es dada como terapia adyuvante en pacientes que reciben DAEIEs. Proporcionalidad de droga: en voluntarios sanos que no recibían otra medicación y que recibieron dosis única, las concentraciones plasmáticas de Lamotrigina aumentaron en proporción directa a la dosis administrada sobre el promedio de 50 a 400 mg. Eliminación: ver tabla 1.
Poblaciones especiales:Pacientes con Insuficiencia renal: en voluntarios con insuficiencia renal crónica (clearance promedio de creatinina=13 ml/min) y en individuos hemodializados que recibieron 100 mg de Lamotrigina, la vida media plasmática promedio fue de 42,9 hs (insuficiencia renal crónica), 13,0 hs (durante hemodiálisis) y 57,4 hs (entre hemodiálisis) comparado con 26,2 hs de los voluntarios sanos. Enfermedad hepática: el clearance medio aparente de Lamotrigina luego de una dosis única de 100 mg en sujetos con disfunción hepática moderada a severa fue de 0,31; 0,24 ó 0,10 ml/kg/min en pacientes con Grado A, B o C (Clasificación Child-Pugh) de deterioro hepático, respectivamente, comparado con 0,34 ml/kg/min en los controles sanos. La vida media de Lamotrigina fue de 36; 60 ó 110 horas en pacientes con Grado A, B o C de deterioro hepático respectivamente versus 32 horas en controles sanos.
Edad: Pacientes pediátricos: la farmacocinética de Lamotrigina luego de una dosis única de 2 mg/kg fue evaluada en pacientes pediátricos (de 10 meses a 11 años) con epilepsia. Todos los pacientes recibían terapia concomitante con otros antiepilépticos. Los parámetros de farmacocinética para pacientes pediátricos están resumidos en la tabla 2. Como en los adultos, la eliminación de Lamotrigina en pacientes pediátricos fue igualmente afectada por el uso concomitante de drogas antiepilépticas. Tabla 2 - Parámetros farmacocinéticos medios en pacientes pediátricos con epilepsia.
10 meses a 5,3 añosPacientes tomando DAEIEs sin conocimiento de efectometabolizador de enzimasPacientes tomando sólo AV ** Parámetros no estimadosAncianos: la farmacocinética de Lamotrigina luego de una dosis única de 150 mg fue evaluada en sujetos sanos entre 65 y 76 años de edad (clearance promedio de creatinina = 61 ml/min). La vida media promedio de Lamotrigina en estos sujetos fue de 31,2 horas (el clearance promedio fue de 0,4 ml/min/kg) (promedio 0,26 a 0,48 ml/min/kg).
Sexo: el clearance de Lamotrigina no es afectado por el sexo.
Raza: el clearance aparente de Lamotrigina fue 25% menor en no caucásicos.
POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION:EPILEPSIADosis en monoterapia:Adultos y niños mayores de 12 años: la dosis inicial recomendada como monoterapia es de 25 mg una vez por día durante dos semanas; seguido de 50 mg una vez al día por otras dos semanas. La dosis usual de mantenimiento para lograr un resultado óptimo es de 100-200 mg/día en una o dos tomas diarias. Algunos pacientes pueden requerir dosis de hasta 500 mg/diarios de Lamotrigina para obtener la respuesta deseada. La dosis inicial y las subsecuentes dosis escalonadas no deberán ser excedidas debido al riesgo de erupción (ver PRECAUCIONES y ADVERTENCIAS).
Niños de 2 a 12 años: no se recomienda iniciar el tratamiento, como monoterapia, en pacientes pediátricos recientemente diagnosticados.
Dosis en terapia de adición o terapia adjunta:Adultos y niños mayores de 12 años: la dosis inicial de Lamotrigina en aquellos pacientes que estén tomando DAEIEs (ejemplo fenitoína, carbamazepina) con o sin otras DAEs (excepto valproato) es de 50 mg una vez al día durante 2 semanas, siguiendo con 100 mg diarios administrados en 2 dosis durante 2 semanas más. La dosis usual de mantenimiento para obtener una respuesta óptima es de 200-400 mg/día divididos en 2 dosis.
En aquellos pacientes que están tomando valproato con o sin otras DAEs, la dosis inicial de Lamotrigina es de 25 mg en días alternos, durante 2 semanas, siguiendo con 25 mg una vez al día durante 2 semanas más. La dosis usual de mantenimiento para lograr una óptima respuesta es de 100-200 mg/día administrados una vez al día o divididos en 2 dosis. La dosis inicial recomendada y las subsecuentes dosis escalonadas no deben ser excedidas, debido al riesgo de erupción (ver PRECAUCIONES y ADVERTENCIAS).
Niños de 2 a 12 años: la dosis inicial de Lamotrigina en aquellos pacientes que estén tomando DAEIEs (ejemplo fenitoína, carbamazepina) con o sin otras DAEs (excepto valproato) es de 0,6 mg/kg/día administrado en dos dosis, durante 2 semanas, luego, 1,2 mg/kg/día en dos dosis por dos semanas más. La dosis usual de mantenimiento utilizada para obtener un óptimo resultado es de 5-15 mg/kg/día administrada en 2 dosis. En aquellos pacientes que estén tomando valproato con o sin otras DAEs, la dosis inicial de Lamotrigina es de 0,15 mg/kg/día, administrado una vez al día durante 2 semanas. Luego, 0,3 mg/kg/día administrado una vez al día por dos semanas más. La dosis usual de mantenimiento utilizada para obtener óptimos resultados es de 1-5 mg/kg/día, administrado una vez al día o dividido en dos dosis. No debe excederse la dosis inicial recomendada.
La dosis inicial y las subsecuentes dosis escalonadas no deberán ser excedidas debido al riesgo de erupción (ver PRECAUCIONES y ADVERTENCIAS).
Niños menores de 2 años: no se dispone de información suficiente sobre el uso de Lamotrigina en niños menores de 2 años.
Ancianos: la información sobre el uso de Lamotrigina es limitada. No hay evidencias que sugieran que la respuesta difiere de la población joven. Sin embargo, estos pacientes deberán ser tratados con cautela.
Insuficiencia renal: en estudios de dosis única en sujetos con insuficiencia renal terminal no se alteraron significativamente las concentraciones plasmáticas de Lamotrigina. Sin embargo, puede esperarse acumulación de metabolitos glucurónidos, por lo que debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: la experiencia en pacientes con insuficiencia hepática es limitada. La dosis inicial, el escalonamiento de dosis y la dosis de mantenimiento deberán ser reducidos un 50% en la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh grado B) y un 75% en la insuficiencia hepática severa (Child Pugh grado C).
El escalonamiento y el mantenimiento de la dosis deberá ajustarse de acuerdo a la respuesta clínica.
Forma de Administración: los comprimidos de EPILEPAX® pueden ser tragados enteros junto con agua o jugo de frutas, pueden ser masticados, o disueltos (dispersados) en agua o jugo de frutas inmediatamente antes de ser ingeridos. Cuando se elija masticar los comprimidos, se aconseja ingerir un poco de agua o jugo de frutas inmediatamente después para asegurar una completa administración de la dosis. Cuando se elija disolver los comprimidos, se aconseja agregar un poco de agua o jugo de frutas (en una cuchara o un vaso pequeño) suficiente como para cubrir el comprimido. Luego de 1 minuto, cuando el comprimido se haya disuelto completamente, se debe revolver la solución unos pocos segundos e ingerirla inmediatamente y de manera completa. No deben administrarse cantidades parciales de la tableta dispersada.
Desorden bipolar:El objetivo del tratamiento de mantenimiento con Lamotrigina es demorar el tiempo de aparición de los episodios de trastornos del estado de ánimo (depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos) en pacientes tratados por trastornos agudos del estado de ánimo con terapia estándar. La dosis objetivo de Lamotrigina es de 200 mg/día (100 mg/ día en combinación con valproato y 400 mg/día en combinación con carbamazepina y otras drogas inductoras de enzimas). En estudios clínicos, se evaluaron dosis de hasta 400 mg/día como monoterapia, sin embargo no se encontraron beneficios adicionales con la dosis de 400 mg/día comparada con la de 200 mg/día. Por esta razón, no se recomiendan las dosis mayores a 200 mg/día. El tratamiento con Lamotrigina se inicia, basándose en la medicación actual, de acuerdo al régimen detallado en la tabla 3. Si se discontinúan otras medicaciones psicotrópicas luego de la estabilización, deberá ajustarse la dosis de Lamotrigina. Para los pacientes que discontinuaron el valproato la dosis de Lamotrigina deberá duplicarse durante un período de 2 semanas y los aumentos deberán ser iguales en cada semana (ver tabla 4). Para los pacientes que discontinuaron carbamazepina u otras drogas inductoras de enzimas, la dosis de Lamotrigina deberá mantenerse constante durante la primera semana y luego deberá disminuirse a la mitad durante un período de 2 semanas y con decrementos similares en cada semana (ver tabla 4). La dosis de Lamotrigina deberá luego ser ajustada hasta la dosis objetivo clínicamente indicada (200 mg/día). Si otras drogas son incorporadas, la dosis de Lamotrigina puede necesitar ser ajustada.
En particular, la incorporación de valproato requiere la reducción de la dosis de Lamotrigina (ver Interacciones Medicamentosas).
Debido al incremento del riesgo de rash, la dosis inicial recomendada y los ajustes subsiguientes en la dosis de Lamotrigina no deberán ser excedidos. Tabla 3 - Régimen de aumentos de Lamotrigina en pacientes con desorden bipolar Tabla 4 - Ajustes de dosis de Lamotrigina para pacientes con desorden bipolar luego de la discontinuación de medicación psicotrópica.
No hay evidencia disponible acerca de la cantidad de tiempo adecuado para el tratamiento con Lamotrigina. Estrategia de discontinuación en desorden bipolar: como con otros DAEs, Lamotrigina no debe ser abruptamente discontinuada. En los estudios controlados no hubo incremento en la incidencia, tipo o severidad de efectos adversos luego de la abrupta discontinuación de Lamotrigina. En estudios clínicos en pacientes con desorden bipolar, 2 pacientes experimentaron convulsiones inmediatamente luego de la interrupción abrupta del tratamiento con Lamotrigina. Sin embargo, había factores confusos que podrían haber contribuido a la aparición de convulsiones en estos pacientes bipolares. La discontinuación de Lamotrigina deberá involucrar una etapa de reducción de dosis durante al menos 2 semanas (aproximadamente 50% por semana) a menos que por razones de seguridad se requiera una rápida discontinuación del tratamiento. CONTRAINDICACIONES:Lamotrigina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Lamotrigina y/o a cualesquiera de los componentes de la formulación.
No es posible predecir fehacientemente si el rash inicial que puede ocurrir con la terapia con Lamotrigina será serio o fatal. Por lo tanto, Lamotrigina deberá ser discontinuada ante el primer signo de rash, a menos que el rash esté claramente no relacionado con la droga. La discontinuación del tratamiento puede no prevenir el rash fatal o la provocación de desfiguraciones o discapacidades permanentes.
Rash grave: Población pediátrica: la incidencia de rash serio asociado a hospitalización y discontinuación del tratamiento en un estudio prospectivo con pacientes pediátricos fue de 1,1%. Se informaron raros casos de necrólisis epidérmica tóxica con y sin secuelas permanentes y/o muerte en experiencias postmarketing. Debido a que estudios postmarketing sugirieron que la tasa de rash serio fue mayor en el uso concomitante con AV y debido a que el metabolismo de Lamotrigina es inhibido por AV resultando en elevaciones de los niveles plasmáticos de Lamotrigina, la base de datos de desarrollo de la droga fue examinada en relación al uso concomitante de AV. En pacientes pediátricos que usaron concomitantemente AV, 1,1% experimentaron rash serio comparado al 1% de pacientes que no recibían AV. Si bien los números son pequeños, 1,7% de pacientes que tomaban AV solo o AV con DAEs no inhibidoras de enzimas experimentaron rash comparados con 0% de pacientes que recibían AV más DAEIEs.
Población adulta: rash grave asociado con hospitalización y discontinuación de Lamotrigina ocurrió en el 0,3% de pacientes que recibían Lamotrigina en estudios clínicos de premarketing. No se reportaron casos fatales entre estos individuos. Sin embargo, en experiencia mundial postmarketing, casos raros de rash relacionados con muerte fueron reportados, pero los casos son muy pocos para permitir una estimación precisa del promedio.
Entre los rashes que condujeron a hospitalización se encuentran: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, y rash asociado con una variedad de manifestaciones sistémicas: fiebre, linfadenopatía, hinchazón facial, anormalidades hematológicas y hepatológicas.
Hay evidencias de que la inclusión de AV en un régimen multidroga aumenta el riesgo de rash grave y fatal en adultos. Específicamente el 1% de pacientes que recibieron Lamotrigina con AV en estudios clínicos fueron hospitalizados en asociación con rash, contrariamente 0,16% de los pacientes y voluntarios que recibían Lamotrigina sin AV fueron hospitalizados.
Reacciones de hipersensibilidad: reacciones de hipersensibilidad, algunas fatales o graves, también han ocurrido. Algunas de estas reacciones han incluido características clínicas de deficiencias o disfunciones multiorgánicas, incluyendo anormalidades hepáticas y evidencia de coagulación intravascular diseminada. Es importante destacar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej: fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aunque el rash no sea evidente. Si estos signos o síntomas se presentan, el paciente debe ser evaluado inmediatamente. Lamotrigina debe suspenderse si no puede establecerse una etiología alternativa para los signos y síntomas.
Antes de iniciar el tratamiento con Lamotrigina, el paciente debe ser instruido acerca de que el rash u otros signos o síntomas de hipersensibilidad (ej: fiebre, linfadenopatía) pueden anunciar un efecto médico serio y el paciente debe informar cualquier ocurrencia al médico inmediatamente.
Deficiencia multiorgánica aguda: deficiencia multiorgánica, que en algunos casos ha sido fatal o irreversible, ha sido observada en pacientes que recibían Lamotrigina. Muerte asociada con deficiencia multiorgánica y varios grados de deficiencia hepática fueron informados en 2/3.796 pacientes adultos y 3/1.136 pacientes pediátricos que recibieron Lamotrigina en estudios de premarketing. Raramente se informaron muertes por deficiencia multiorgánica en uso postmarketing. La mayoría de estas muertes ocurrieron asociadas a otros efectos serios, incluido estado epiléptico y sepsis, haciendo difícil identificar la causa inicial.
Adicionalmente, 3 pacientes desarrollaron disfunción multiorgánica y coagulación intravascular diseminada entre los 9 y los 14 días de haber incorporado Lamotrigina al régimen de drogas antiepilépticas. Rash y elevación de las transaminasas también estuvieron presentes en todos los pacientes y fueron informados dos casos de rabdomiólisis. Los pacientes pediátricos recibieron terapia concomitante con AV y los adultos fueron tratados con carbamazepina y clonazepam. Todos los pacientes se recuperaron luego de la discontinuación del tratamiento con Lamotrigina y cuidados adecuados.
Aplasia únicamente de celula roja: se informó un caso en un paciente de 32 años masculino con historia de Beta-talasemia estable que se tornó severa luego de tres meses de incorporada Lamotrigina. El estudio medular reveló una marcada disminución de eritropoiesis pero una granulopoiesis y trombopoiesis normal. La eritropoiesis se recuperó luego de la discontinuación de Lamotrigina y de transfusiones de células rojas. Convulsiones por discontinuación: como regla, las drogas antiepilépticas no deben ser discontinuadas abruptamente debido a la posibilidad de incremento de la frecuencia de convulsiones. A menos que los parámetros de seguridad requieran una discontinuación más rápida, la dosis de Lamotrigina debe disminuirse a lo largo de un período de 2 semanas (ver POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION).
PRECAUCIONES:Uso concomitante con anticonceptivos orales: algunos anticonceptivos que contienen estrógenos han mostrado disminuir las concentraciones séricas de Lamotrigina (ver Interacciones Medicamentosas). Un ajuste de dosis será necesario en la mayoría de las pacientes que inicien o suspendan el uso de anticonceptivos que contengan estrógenos mientras se encuentren recibiendo Lamotrigina. Durante la semana libre de hormonas que incluyen los tratamientos anticonceptivos, es esperable que los niveles plasmáticos suban hasta el doble al final de la semana, por lo que pueden presentarse eventos adversos relacionados a niveles de Lamotrigina elevados, como mareos, ataxia y diplopía. Efectos dermatológicos: se informaron rashes serios con hospitalización y discontinuación de Lamotrigina. Raramente se informaron muertes. Hay sugerencias, que aún deben probarse, acerca del riesgo de rash que puede estar incrementado por: 1) la coadministración de Lamotrigina con AV, 2) exceso de la dosis de inicio recomendada de Lamotrigina, 3) exceso de la dosis de escala de Lamotrigina. Sin embargo, se han informado casos en ausencia de estos factores.
En estudios clínicos, aproximadamente el 10% de todos los pacientes expuestos a Lamotrigina desarrollaron rash. Los rashes asociados a Lamotrigina no parecen tener características únicas. Típicamente, ocurren en las primeras 2 a 8 semanas luego de la iniciación del tratamiento. Sin embargo, se reportaron casos luego de tratamiento prolongado (ej, 6 meses). Por lo tanto, la duración del tratamiento no puede estipularse, como una forma de predecir el riesgo potencial debido a la primera manifestación de rash. Si bien la mayoría de los rashes se resolvieron aun con la continuación del tratamiento con Lamotrigina, no es posible predecir confiablemente cuales rashes pueden ser serios o incluso fatales. Por lo tanto, Lamotrigina debe discontinuarse al primer signo de rash, a menos que el rash no se relacione claramente con la droga. La discontinuación del tratamiento puede no prevenir que el rash se torne fatal, deshabilitante o desfigurante. Se recomienda no reiniciar el tratamiento con Lamotrigina en pacientes que lo discontinuaron por haber presentado rash, a menos que el beneficio potencial supere claramente a los riesgos. Si la decisión es reiniciar, se sugiere evaluar la posibilidad de hacerlo con las dosis de inicio sugeridas habitualmente. A mayor tiempo desde la suspensión, considerar más fuertemente el reiniciar con el esquema posológico de inicio recomendado para los pacientes que la reciben por primera vez. Si el tiempo de suspensión ha superado las 5 vidas media se sugiere seguir las recomendaciones de dosificación de inicio, como si nunca hubiera tomado la medicación. La vida media de Lamotrigina puede verse afectada por el uso concomitante de otros fármacos. Uso en pacientes con epilepsia: Muerte súbita inexplicable en epilepsia: durante los estudios de premarketing de Lamotrigina, se reportaron 20 muertes súbitas inexplicables entre los 4.700 pacientes con epilepsia. Algunas de ellas, pueden representar muerte asociada a convulsiones en las cuales las convulsiones no fueron observadas, por ej, durante la noche. Esto representa una incidencia de 0,0035 muertes por paciente al año. Si bien este promedio excede la expectativa en la población sana con relación a la edad y el sexo, se encuentra dentro de lo estimado en la incidencia de muerte súbita sin explicación en pacientes con epilepsia que reciben Lamotrigina (oscilando entre 0,0005 para la población general de pacientes con epilepsia y 0,004 para Lamotrigina, con 0,005 para pacientes con epilepsia refractaria). Status epilepticus: se hace difícil obtener estimaciones válidas acerca de la incidencia de tratamiento emergente de estado epiléptico en pacientes tratados con Lamotrigina debido a que los informantes que participaron en ensayos clínicos no utilizaron criterios similares para identificar los casos. Como mínimo, 7 de 2.343 pacientes adultos tuvieron episodios que pueden describirse inequivocadamente como status. Adicionalmente, fueron realizados informes acerca de episodios variablemente definidos de exacerbación de convulsiones.
Incorporación de Lamotrigina a un régimen multidosis que incluye AV (reducción de dosis): debido a que el AV reduce el clearance de Lamotrigina, la dosis de Lamotrigina en presencia de AV es menor que la mitad de la requerida en su ausencia (ver POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION).
Uso en pacientes con desorden bipolar:Tratamiento agudo de trastornos del estado de ánimo: no se ha establecido la seguridad y eficacia de Lamotrigina en el tratamiento agudo de trastornos del humor.
Suicidio: el intento de suicidio es inherente al desorden bipolar y el monitoreo cercano de los pacientes de alto riesgo deberá ser parte de la terapia. Lamotrigina deberá prescribirse en la menor cantidad posible de comprimidos de acuerdo al buen manejo del paciente y con el objetivo de reducir el riesgo de sobredosis. Se han informado casos de sobredosis con Lamotrigina, algunos de ellos resultaron fatales (ver SOBREDOSIFICACION). Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: la experiencia clínica con Lamotrigina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada. Se requiere precaución cuando se utilice Lamotrigina en pacientes con otras enfermedades o condiciones que pudieran afectar el metabolismo o la eliminación de la droga, tales como deterioro funcional renal, hepático o cardíaco.
La principal ruta de eliminación de Lamotrigina es el metabolismo hepático a derivados glucurónicos seguido por la excreción renal. En un estudio en pacientes con deficiencia renal crónica (clearance de creatinina=13 ml/min) que no recibían otros antiepilépticos se confirmó que la vida media de eliminación de Lamotrigina inmodificada se prolongó comparado con individuos con función renal normal. Hasta que se evalúen adecuadamente un número de pacientes con deficiencia renal severa durante tratamiento crónico con Lamotrigina, ésta deberá emplearse con precaución en estos pacientes, usando generalmente una dosis reducida de mantenimiento en aquellos pacientes con una deficiencia significativa.
Debido a que la experiencia con el uso de Lamotrigina en pacientes con deficiencia hepática es limitada, el uso en estos pacientes puede asociarse con riesgos aún desconocidos.
Unión en el ojo y otros tejidos que contienen melanina: debido a que Lamotrigina se une a la melanina, puede acumularse a lo largo del tiempo en tejidos ricos en ésta, lo que incrementa las posibilidades de intoxicación en estos tejidos luego del uso prolongado. La capacidad de los test disponibles para detectar potenciales consecuencias adversas, si las hubiera, es desconocida en relación a la unión de Lamotrigina y melanina. Por lo tanto, si bien no hay recomendaciones específicas para el monitoreo periódico oftalmológico, los médicos deberán estar advertidos acerca de los posibles efectos oftalmológicos a largo plazo.
Interacciones Medicamentosas:Con drogas antiepilépticas: el uso de estas drogas en combinación es complicado por la posibilidad de interacciones farmacocinéticas. La interacción de Lamotrigina con fenitoína, carbamazepina y ácido valproico ha sido estudiada. Con excepción del ácido valproico, el agregado de Lamotrigina a estas DAEs no afecta su concentración plasmática. El efecto de las combinaciones de DAEs en las concentraciones plasmáticas de cada uno de ellos se resume en la siguiente tabla:Tabla 5 - Resumen de interacciones de Lamotrigina con otras drogas DAEs Sin efecto significativo disminuye aumenta De estudios clínicos en pacientes y voluntarios como terapia agregada El efecto neto fue estimado comparando los promedios de depuración obtenidos de estudios clínicos en pacientes y voluntarios como terapia agregada No administrado, se trata de un metabolito activo de carbamazepina Efectos específicos de Lamotrigina en la farmacocinética de otras drogas:*Lamotrigina agregado a fenitoína: Lamotrigina no tiene efectos apreciables en la concentración plasmática de fenitoína.
*Lamotrigina adicionada a carbamazepina: Lamotrigina no tiene efectos apreciables en la concentración plasmática de carbamazepina. Hay datos clínicos sugestivos de una mayor incidencia de mareos, diplopía, ataxia y visión borrosa en pacientes que toman carbamazepina con Lamotrigina en relación a pacientes que reciben otros DAEIEs con Lamotrigina. El mecanismo de esta interacción no está claro. En un pequeño grupo de pacientes (n = 7) en un estudio controlado con placebo, Lamotrigina no tuvo efecto en la concentración plasmática de carbamazepina, pero en otro estudio no controlado pequeño (n = 9), los niveles de carbamazepina epóxido aumentaron.
*Lamotrigina adicionada a ácido valproico: cuando se administró Lamotrigina a voluntarios sanos que recibían ácido valproico, la concentración en plasma de estado estable de ácido valproico disminuyó un promedio de 25% sobre un período de 3 semanas y luego se estabilizó.
*Lamotrigina adicionada a ácido valproico + fenitoína y/o carbamazepina: a pesar de que el efecto de Lamotrigina en los niveles plasmáticos de estos DAEs administrados en combinación no han sido sistemáticamente evaluados, se espera que el efecto sea similar cuando se agrega Lamotrigina a cada uno por separado (AV disminuye, Fenitoína y CBZ sin cambios).
*Lamotrigina adicionada a litio: la farmacocinética del litio no fue modificada en los sujetos sanos (n=20) a los que se les coadministró 10 mg/día de Lamotrigina durante 6 días.
*Lamotrigina asociada a levetiracetam: se evaluó la posibilidad de una interacción potencial entre levetiracetam y Lamotrigina mediante la evaluación de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos durante estudios clínicos controlados con placebo. Esos datos indicaron que Lamotrigina no influye sobre la farmacocinética del levetiracetam.
*Lamotrigina asociada a olanzapina: el AUC y Cmáx de la olanzapina no se modificaron luego de la adición de 15 mg de olanzapina a 16 voluntarios sanos que recibían 200 mg/día de Lamotrigina, cuando se comparaban con las obtenidas en los voluntarios cuando recibieron solamente olanzapina.
*Lamotrigina asociada a topiramato: la administración de Lamotrigina resultó en un incremento del 15% en las concentraciones de topiramato*Lamotrigina asociada a oxcarbazepina: el AUC y Cmáx de la oxcarbazepina y su metabolito activo 10-monohidroxioxcarbazepina no fueron significativamente diferentes, luego de la adición de 600 mg dos veces al día a 13 voluntarios sanos que se encontraban recibiendo 200 mg/día de Lamotrigina, que a los hallados cuando recibieron solamente oxcarbazepina.
Efectos específicos de otras drogas sobre la farmacocinética de Lamotrigina cuando se adicionan a la misma:*Fenitoína: el agregado de fenitoína disminuye la concentración de Lamotrigina en 45-54%, dependiendo de la dosis total diaria de fenitoína.
*Carbamazepina: el agregado de carbamazepina disminuye la concentración de Lamotrigina en 40%.
*Acido valproico: el agregado del mismo aumenta un poco más del doble la concentración de Lamotrigina en voluntarios sanos.
*Fenobarbital o primidona: la adición de fenobarbital o primidona disminuye las concentraciones de Lamotrigina en 40%.
Interacciones con otras drogas:*Bupropion: la farmacocinética de dosis única de 100 mg de Lamotrigina en 12 voluntarios sanos no fue modificada por la coadministración de bupropion 300 mg/día iniciada 11 días antes de la dosis de Lamotrigina.
*Otras drogas psicotrópicas: resultados de estudios in vitro sugieren que la administración concomitante de amitriptilina, clonazepam, clozapina, fluoxetina, haloperidol, lorazepam, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodone no producen la disminución del clearance de Lamotrigina. *Inhibidores de folato: Lamotrigina es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa. Debe tenerse en cuenta esta acción cuando se indiquen otras medicaciones que inhiben el metabolismo del folato.
Oxcarbazepina: en un estudio en 13 voluntarios sanos el AUC y Cmáx de Lamotrigina fueron similares luego de agregar 600 mg dos veces al día de oxcarbazepina a los valores obtenidos con Lamotrigina solamente. Datos clínicos limitados sugieren una mayor incidencia de mareos, cefalea, náusea y somnolencia con el uso simultáneo de ambos fármacos que con el uso individual de cada uno. Felbamato: en un estudio en 21 voluntarios sanos la administración simultánea de Lamotrigina con 1.200 mg de felbamato dos veces al día no demostró efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de Lamotrigina. Gabapentin: sobre la base de un análisis retrospectivo de los niveles plasmáticos de 34 pacientes que recibieron Lamotrigina con y sin gabapentin, éste último no impresiona que modifique la depuración aparente de Lamotrigina.
Levetiracetam: se evaluó la posibilidad de una interacción potencial entre levetiracetam y Lamotrigina mediante la evaluación de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos durante estudios clínicos controlados con placebo. Esos datos indicaron que el levetiracetam no modifica la farmacocinética de Lamotrigina. Olanzapina: en un estudio en 16 voluntarios sanos, el AUC y Cmáx de Lamotrigina se redujo en promedio en 24% y 20%, respectivamente, cuando se agregaba 15 mg/día de olanzapina a un esquema que incluía Lamotrigina solamente. No es de esperar que esta disminución de la concentración plasmática de Lamotrigina sea clínicamente relevante.
Zonisamide: en un estudio en 18 pacientes epilépticos la coadministración de zonisamide (200 a 400 mg/día) con Lamotrigina (150 a 500 mg/día) por 35 días no tuvo efectos significativos en la farmacocinética de Lamotrigina.
Topiramato: el topiramato no modificó las concentraciones plasmáticas de Lamotrigina.
Pregabalina: los valles en la concentración plasmática de Lamotrigina obtenidos en estado de equilibrio no se vieron afectados con la administración de 200 mg tres veces al día de pregabalina. No hay interacciones farmacocinéticas entre ambas. Rifampicina: en 10 voluntarios sanos, 600 mg/día por 5 días de rifampicina, incrementó significativamente la depuración aparente de una dosis única de Lamotrigina de 25 mg (el AUC disminuyó aproximadamente en un 40%).
Anticonceptivos orales: en 16 voluntarias mujeres, una preparación anticonceptiva conteniendo 30 mcg de etinilestradiol y 150 mcg de levonorgestrel incrementó la depuración aparente de Lamotrigina (300 mg/día) en aproximadamente 2 veces con una disminución media del AUC del 52% y una Cmáx de 39%. En este estudio los valles de las concentraciones séricas de Lamotrigina se incrementaron gradualmente y fueron, en promedio, dos veces mayores al final de la semana de preparación inactiva que poseen los regímenes anticonceptivos en relación con los niveles mínimos al final del ciclo hormona activo. Este incremento gradual transitorio durante la “semana libre de droga” se produjo aún en aquellas mujeres que se encontraban recibiendo fármacos que incrementan la depuración de Lamotrigina (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, rifampicina). El incremento de Lamotrigina será mayor si la dosis se aumenta en los días previos o durante la semana libre de anticoncepción. Los incrementos en los niveles de Lamotrigina pueden resultar en la aparición de eventos adversos dosis dependientes. En el mismo estudio la coadministración de Lamotrigina no modificó la farmacocinética del etinilestradiol. Hubo una disminución en el AUC y Cmáx del levonorgestrel en un 19% y 12%, respectivamente. Las mediciones de progesterona sérica indicaron que no hubo evidencia hormonal de ovulación en ninguna de las 16 voluntarias, a pesar de que los niveles de FSH, LH, y estradiol mostraron que hubo cierta pérdida de la supresión del eje hipotálamo - hipófiso - gonadal. No se han estudiado los efectos de dosis diferentes a 300 mg/día de Lamotrigina. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida. Sin embargo, la posibilidad de una disminución en la eficacia anticonceptiva en algunas mujeres no puede ser descartada. Las mujeres deben ser advertidas para que reporten rápidamente cualquier cambio en su ciclo menstrual (ej. sangrado). Serán necesarios ajustes de dosis para la mayoría de las mujeres que reciban preparaciones anticonceptivas que contengan estrógenos.
Otros anticonceptivos y terapias de reemplazo hormonal: no han sido estudiados sistemáticamente los efectos de otras preparaciones anticonceptivas ni de terapias de reemplazo hormonal sobre la farmacocinética de Lamotrigina. Se ha reportado que el etinilestradiol, y no los progestágenos, incrementan la depuración de Lamotrigina por dos y que las píldoras de progesterona no tienen efecto en los niveles plasmáticos de Lamotrigina. Por lo anterior, no serían necesarios los ajustes de dosis de Lamotrigina en presencia de progestágenos. *Interacciones con pruebas de laboratorio: no se conocen.
Carcinogénesis: no hubo evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratas y ratones, luego de la administración oral de Lamotrigina hasta 2 años a la máxima dosis tolerada (30 mg/kg/día para ratones y 10-15 mg/kg/día ratas, dosis equivalentes a 90 mg/m2 y 60-90 mg/ m2 respectivamente).
Las concentraciones plasmáticas fueron de 1-4 μg/ml en el ratón y de 1-10 μg/ml en la rata. La concentración plasmática asociada con la dosis recomendada humana de 300-500 mg/día está en el rango de 2-5 μg/ml, pero se han registrado concentraciones tan altas como 19 μg/ml.
Mutagenicidad: Lamotrigina no fue mutagénica en presencia o ausencia de activación metabólica cuando se probó en dos ensayos de mutación genética (la prueba de Ames y el ensayo in vitro del linfoma de ratones). En dos ensayos citogénicos (ensayo linfocito humano in vitro y el de médula ósea en rata in vivo) Lamotrigina no aumentó la incidencia de anormalidades cromosómicas estructurales o numéricas.
Fertilidad: no se detectó evidencia de alteraciones de la fertilidad en ratas que recibieron una dosis oral de Lamotrigina hasta 2,4 veces la más alta de mantenimiento humana de 8,33 mg/kg/día ó 0,4 veces la dosis humana en mg/m2. No se conoce el efecto de Lamotrigina en la fertilidad humana.
Embarazo: no se halló evidencia de teratogenicidad en ratas, ratones o conejos cuando se administró Lamotrigina oral a animales preñados durante el período de organogénesis a dosis de 1,2; 0,5 y 1,1 veces respectivamente, en mg/m2, la más alta dosis usual de mantenimiento en humanos (es decir 500 mg/día). Sin embargo, se notó toxicidad materna y fetal secundaria produciendo reducción de peso y/o retraso en la osificación en ratones y ratas pero no en conejos en estas dosis. También se llevaron a cabo estudios teratológicos con la administración intravenosa por bolo de la sal icetionato de Lamotrigina en ratas y conejos. Con la administración intravenosa a ratas madres de una dosis 0,6 veces la más alta dosis humana de mantenimiento, se notó un incremento de la incidencia de muerte intrauterina sin signos de teratogenicidad.
Un estudio teratológico de conducta en ratas medicadas durante la organogénesis, mostró que en el día 21 postparto el fruto de hembras que recibieron 5 mg/kg/día o más, presentaban una prolongación significativa del período de latencia para la exploración a campo abierto y una menor frecuencia de aquellas que pueden pararse. En una prueba de laberinto en agua, realizada en los días 39 a 44 postparto, el tiempo para completar el recorrido aumentó en el fruto de las hembras que recibieron 25 mg/kg/día. Estas dosis representan 0,1 y 0,5 veces la dosis clínica en mg/m2 respectivamente.
Lamotrigina no afectó la fertilidad, la teratogénesis o el desarrollo postnatal cuando las ratas fueron medicadas antes y durante el apareamiento y a través de la gestación y la lactancia a dosis equivalentes a 0,4 veces, las más altas dosis de mantenimiento humano usual en mg/m2.
Cuando se medicó a ratas preñadas por vía oral a dosis de 0,1; 0,14, ó 0,3 veces, las más altas dosis de mantenimiento humano usual en mg/m2 durante la última parte de la gestación (días 15-20) se notó toxicidad materna y muerte fetal. En las hembras preñadas se redujo el consumo de alimentos y el incremento de peso, y se prolongó ligeramente el período de gestación (22,6 vs. 22,0 días en el grupo control). Se hallaron crías nacidas muertas en los 3 grupos tratados, con el mayor número en el grupo de altas dosis. También se notaron muertes postnatales, pero sólo en las dos dosis más altas y entre los días 1-20. Algunas de estas muertes parecen estar relacionadas con la droga y no ser secundarias a toxicidad materna. A pesar de que no fue teratogénica en los estudios anteriores, Lamotrigina disminuye la concentración fetal de folato en ratas, un efecto conocido asociado con teratogénesis en animales y humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ya que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, esta droga deberá ser usada durante el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia: datos preliminares indican que Lamotrigina pasa a la leche materna. Dado que los efectos en el niño expuesto a Lamotrigina por este camino son desconocidos, no se recomienda el amamantamiento durante el tratamiento con esta droga.
REACCIONES ADVERSAS:Las experiencias adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de Lamotrigina en combinación con otros DAEs, que no fueron vistas con una frecuencia equivalente en los pacientes tratados con placebo, fueron: mareo, ataxia, somnolencia, cefalea, diplopía, visión borrosa, náuseas, vómitos y rash cutáneo. Los mareos, diplopía, ataxia y visión borrosa ocurrieron más en pacientes que reciben carbamazepina con Lamotrigina, que en pacientes que reciben DAEs con Lamotrigina. Datos clínicos sugieren una mayor incidencia de rash cutáneo, incluyendo rash severo, en pacientes que reciben ácido valproico concomitantemente que en pacientes que no lo reciben.
Alrededor del 11% de pacientes que recibieron Lamotrigina en pruebas clínicas antes de su lanzamiento, suspendieron el tratamiento por una experiencia adversa. Los eventos adversos comúnmente asociados con la suspensión fueron: rash 3,0%, mareos 2,8% y cefalea 2,5%.
En un estudio de respuesta de dosis la suspensión de Lamotrigina por mareos, ataxia, diplopía, visión borrosa, náuseas y vómitos estuvo relacionado con la dosis.
Monoterapia en adultos: los efectos adversos más comúnmente observados (≥ 5%) asociados al uso de Lamotrigina durante la fase de monoterapia en estudios controlados en adultos y que no parecieron equivalentes con relación al grupo de control, fueron los siguientes: vómitos, anormalidades de coordinación, dispepsia, náuseas, mareos, rinitis, ansiedad, insomnio, infecciones, dolor, disminución del peso, dolor de pecho y dismenorrea. Los efectos adversos más comúnmente observados (>5%) asociados con el uso de Lamotrigina durante la conversión a la monoterapia no observados con una frecuencia equivalente entre pacientes tratados con dosis bajas de valproato fueron mareos, dolor de cabeza, náuseas, astenia, anormalidades de coordinación, vómitos, rash, somnolencia, diplopía, ataxia, heridas accidentales, temblor, visión borrosa, insomnio, nistagmus, diarrea, linfadenopatía, prurito y sinusitis.
Aproximadamente el 10% de pacientes adultos que recibieron Lamotrigina como monoterapia en estudios de precomercialización discontinuaron el tratamiento debido a los efectos adversos. Los efectos adversos más comunes asociados a la discontinuación fueron rash (4,5%), dolor de cabeza (3,1%) y astenia (2,4%).
Terapia adyuvante en pacientes pediátricos con síndrome de Lennox-Gastaut: Los efectos más comúnmente observados con el uso de Lamotrigina (≥ 5%) como terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes pediátricos con síndrome de Lennox-Gastaut y que no se reportaron en promedios equivalentes en el grupo control fueron faringitis, infección, rash, vómitos, bronquitis, heridas accidentales, constipación y síndrome gripal. En 169 pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (26 de ellos en edades de 16 a 25 años) 3,8% de los pacientes con Lamotrigina y 7,8% de los pacientes con placebo discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos. Los más comúnmente informados que condujeron a la discontinuación fueron rash en los pacientes tratados con Lamotrigina y deterioro del control de convulsiones en los pacientes tratados con placebo.
Aproximadamente el 10% de 1.136 pacientes pediátricos que recibieron Lamotrigina como terapia adyuvante en estudios de precomercialización discontinuaron el tratamiento debido a los efectos adversos. Los efectos adversos más comunes asociados a la discontinuación fueron rash (3,9%), reacción agravada (1,7%) y ataxia (0,9 %).
Incidencia en estudios clínicos controlados:La tabla 6 muestra los signos y síntomas emergentes del tratamiento, que ocurrieron en por lo menos el 1% de los pacientes tratados con Lamotrigina.
Incidencia de eventos adversos en estudios controlados con placebo (eventos que ocurrieron por lo menos en el 1% tratados con Lamotrigina y que fueron más frecuentes que en el grupo placebo):Tabla 6 – Signos y síntomas emergentes del tratamiento que ocurrieron en por lo menos el 1% de los pacientes tratados con Lamotrigina.
Desorden bipolar: los efectos adversos más comúnmente observados (≥5%) asociados al uso de Lamotrigina como monoterapia (100 a 400 mg/día) en el desorden bipolar en un estudio doble ciego, placebo controlado de 18 meses de duración y numéricamente más frecuentes que en los pacientes tratados con placebo se incluyen en la tabla 7. Los efectos adversos que ocurrieron en al menos 5% de los pacientes y que fueron numéricamente más comunes durante la fase de ajuste de dosis de Lamotrigina (cuando los pacientes podían estar recibiendo medicación concomitante) comparados con la fase de monoterapia fueron: dolor de cabeza (25%), rash (11%), vértigo (10%), diarrea (8%), sueño anormal (6%) y prurito (6%).
Durante la fase de monoterapia en un estudio doble ciego, placebo controlado de 18 meses de duración, 13% de 227 pacientes que recibieron Lamotrigina (100 a 400 mg/día), 16% de 190 pacientes que recibieron placebo y 23% de 166 pacientes que recibieron litio discontinuaron el tratamiento debido a los efectos adversos. Los efectos adversos que mayormente condujeron a la discontinuación del tratamiento con Lamotrigina fueron rash (3%) y episodios de manía/hipomanía/mixtos (2%). Aproximadamente 165 de 2.401 pacientes que recibieron Lamotrigina (50 a 500 mg/día) para tratamiento de desorden bipolar en estudios de premarketing discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos; más comúnmente debido a rash (5%) y a episodios de manía/hipomanía/ mixtos (2%).
Incidencia en estudios clínicos controlados de Lamotrigina para tratamiento de mantenimiento de desorden bipolar tipo I.
La tabla 7 enumera los signos y síntomas emergentes en el tratamiento que ocurrieron en al menos 5% de pacientes con desorden bipolar tratados con Lamotrigina como monoterapia (100 a 400 mg/día), luego de la discontinuación de otras drogas psicotrópicas, en un estudio doble ciego, placebo controlado de 18 meses de duración y que fueron numéricamente más frecuentes que en el grupo placebo.
Tabla 7 - Incidencia de efectos adversos emergentes del tratamiento en estudios placebo controlados en adultos con desorden bipolar tipo I* (efectos en al menos 5% de pacientes tratados con Lamotrigina como monoterapia y numéricamente más frecuentes que en el grupo placebo).
RespiratorioRinitis 7 4Exacerbación de la tos 5 *Los pacientes en estos estudios cambiaron a la terapia con Lamotrigina (100 a 400 mg/día) o placebo como monoterapia luego de tratarse con otras drogas psicotrópicas. Los pacientes pueden haber informado múltiples efectos adversos durante este estudio, por lo que los pacientes pueden estar incluidos en más de una categoría. † Se incluyen efectos adversos informados en al menos 5% de los pacientes.
†† En el total de estudios clínicos de bipolaridad y trastornos del humor, la tasa de rash serio fue de 0,08% (1 de 1.233) de pacientes adultos que recibieron Lamotrigina como monoterapia inicial y 0,13% (2 de 1.538) de pacientes adultos que recibieron Lamotrigina como terapia adyuvante (ver ADVERTENCIAS).
Estos efectos adversos fueron usualmente leves a moderados en intensidad.
Otros efectos que ocurrieron en 5% o más pacientes pero igual o más frecuentemente que en el grupo placebo incluyeron: vértigo, manía, dolor de cabeza, infección, gripe, dolor, herida accidental, diarrea y dispepsia.
Los efectos que ocurrieron con una frecuencia menor al 5% y mayor al 1% en pacientes recibiendo Lamotrigina y que fueron numéricamente más frecuentes que con placebo fueron:Generales: fiebre, dolor de cabeza.
Sistema Cardiovascular: migraña.
Sistema Digestivo: flatulencias.
Sistema Metabólico y Nutricional: exceso de peso, edema.
Sistema Musculoesquelético: artralgia, mialgia.
Sistema Nervioso: amnesia, depresión, agitación, labilidad emocional, dispraxia, pensamientos anormales, sueños anormales, hipoestesia.
Sistema Respiratorio: sinusitis.
Sistema Urogenital: frecuencia urinaria.
Efectos adversos ocurridos luego de la discontinuación abrupta: en dos estudios de mantenimiento, no hubo incremento en la incidencia, severidad o tipo de efecto adverso en pacientes con desorden bipolar que discontinuaron abruptamente el tratamiento. En estudios clínicos en pacientes con desorden bipolar, 2 pacientes experimentaron convulsiones inmediatamente luego de la discontinuación de Lamotrigina. Sin embargo, había factores confusos que podrían haber contribuido a la aparición de convulsiones en estos pacientes bipolares (ver POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION).
Manía/Hipomanía/Episodios mixtos: en estudios doble ciego, placebo controlados en pacientes con desorden bipolar tipo I que cambiaron de otras drogas psicotrópicas a la monoterapia de Lamotrigina (100 a 400 mg/día) y fueron estudiados por más de 18 meses, la tasa de manía, hipomanía o episodios mixtos de trastornos del humor informados como efectos adversos fue de 5% para los pacientes tratados con Lamotrigina (n=227), 4% para pacientes tratados con litio (n=166) y 7% para pacientes tratados con placebo (n=190). En todos los estudios combinados de bipolaridad, los efectos adversos de manía (incluyendo hipomanía y trastornos mixtos del humor) fueron informados en 5% de los pacientes tratados con Lamotrigina (n=956), 3% de pacientes tratados con litio (n=280) y 4% en pacientes tratados con placebo (n=803).
El total de efectos adversos de Lamotrigina fue similar entre mujeres y hombres, entre pacientes jovenes y ancianos y entre grupos raciales.
Otros efectos adversos observados durante los ensayos clínicos en adultos y pacientes pediátricos:Lamotrigina fue administrada en 6.694 individuos para los cuales todos los efectos adversos fueron tomados durante los ensayos clínicos, siendo sólo uno de ellos controlado con placebo.
Durante estos ensayos todos los efectos adversos fueron registrados por los investigadores clínicos usando terminología propia. Para realizar una proporción estimada y significativa de los individuos que tuvieron eventos adversos, efectos similares se agruparon en un pequeño número de categorías estandarizadas usándose el diccionario de terminología COSTART. La frecuencia representa en proporción a los 6.694 individuos expuestos a Lamotrigina quienes experimentaron un evento tipo de los citados en al menos una ocasión mientras recibían Lamotrigina. Todos los efectos adversos reportados son incluidos, excepto aquellos listados previamente en la tabla, aquellos demasiado generales para ser informados y aquellos no razonablemente asociados con el uso de la droga.
Los efectos adversos son además clasificados dentro de la categoría del sistema corporal y enumerados en orden decreciente de frecuencia usando las siguientes definiciones: efectos adversos frecuentes, son definidos como aquellos que ocurren en por lo menos 1/100 pacientes; infrecuentes, efectos adversos que ocurren en 1/100 a 1/1.000 pacientes; raros, efectos adversos que ocurren en menos de 1/1.000 pacientes.
Cuerpo como un todo: Frecuentes: dolor. Infrecuentes: lesión accidental, reacción alérgica, dolor de espalda, escalofríos, edema facial, halitosis, infección y malestar. Raros: distensión abdominal, abscesos, fotosensibilidad e intento de suicidio.
Sistema Cardiovascular: Infrecuentes: acaloramiento, accesos repentinos de calor, migraña, palpitaciones, hipotensión postural, síncope, taquicardia y vasodilatación. Raros: angina de pecho, fibrilación auricular, tromboflebitis profunda, hemorragia, hipertensión e infarto de miocardio.
Dermatológicos: Infrecuentes: acné, alopecia, piel seca, eritema, hirsutismo, rash maculopapular, decoloración de la piel, síndrome de Stevens-Johnson, transpiración, urticaria y rash vesículobulloso. Raros: angioedema, eritema multiforme, dermatitis fungal, herpes zoster, leucodermia, rash petequial, rash pustular y seborrea.
Sistema Digestivo: Infrecuentes: boca seca, disfagia, gingivitis, glositis, hiperplasia gingival, aumento del apetito, incremento de la salivación, tests anormales de la función hepática, ulceración en la boca, estomatitis, sed y desórdenes dentales. Raros: eructos, gastritis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia gingival, hematemesis, colitis hemorrágica, hepatitis, melena, úlcera estomacal y edema de lengua.
Sistema Endócrino: Raros: bocio e hipotiroidismo.
Sistema Hematológico y Linfático: Infrecuentes: anemia, equimosis, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía y petequia. Raros: eosinofilia, disminución de la fibrina, disminución del fibrinógeno, anemia por deficiencia de hierro, linfocitosis, anemia macrocítica y trombocitopenia.
Desórdenes Metabólicos y Nutricionales: Infrecuentes: edema periférico, aumento de peso y pérdida de peso. Raros: intolerancia al alcohol, incremento de la fosfatasa alcalina, bilirrubinemia, edema general e hiperglicemia.
Sistema Musculoesquelético: Infrecuentes: problemas articulares, miastenia y espasmos. Raros: artritis, bursitis, calambre en las piernas, fractura patológica y contractura tendinosa.
Sistema Nervioso: Frecuentes: amnesia, confusión, hostilidad, pérdida de la memoria, nerviosismo, nistagmus, pensamientos anormales y vértigo. Infrecuentes: sueño anormal, marcha anormal, agitación, acatisia, apatía, afasia, depresión del SNC, despersonalización, disartria, diskinesia, disforia, labilidad emocional, euforia, desmayos, convulsiones Grand mal, alucinaciones, hiperquinesia, hipertonía, hiperestesia, incremento de la libido, espasmos musculares, mioclonías, ataques de pánico, reacción paranoidea, desórdenes de la personalidad, psicosis, desórdenes del sueño y estupor. Raros: accidentes cerebrovasculares, síndrome cerebeloso, trombosis del seno venoso, coreoatetosis, estimulación del SNC, delirios, delirium, distonía, hemiplejia, hiperalgesia, hiperestesia, hipoestesia, hipokinesia, hipomanía, hipotonía, disminución de la libido, reacción maníaca depresiva, desórdenes motrices, neuralgia, neurosis, parálisis e ideas suicidas.
Sistema Respiratorio: Infrecuentes: disnea, epistaxis e hiperventilación. Raros: broncoespasmo, hipo y sinusitis.
Sentidos especiales: Infrecuentes: anormalidad de la acomodación, conjuntivitis, dolor de oídos, oscilopsia, fotofobia, gusto raro y tinnitus. Raros: sordera, ojos secos, desórdenes lagrimales, parosmia, ptosis, estrabismo, pérdida del gusto y uveítis.
Sistema Urogenital: Infrecuentes: hematuria, poliuria, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, retención urinaria y moniliasis vaginal. Raros: eyaculación anormal, insuficiencia renal aguda, abscesos mamarios, neoplasma mamario, dolor de mamas, aumento de la creatinina, cistitis, disuria, epididimitis, impotencia, insuficiencia renal, dolor de riñón, menorragia y anormalidad urinaria.
Postmarketing y otras experiencias:Además de los eventos adversos reportados durante los ensayos clínicos de Lamotrigina, los siguientes efectos adversos fueron reportados en pacientes que recibían Lamotrigina comercializada y de uso a nivel mundial. Estas experiencias adversas no fueron detalladas arriba, ya que los datos son insuficientes para sostener su incidencia o establecer las causas.
Sangre y linfáticos: agranulocitosis, anemia aplásica, coagulación intravascular diseminada, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia, aplasia celular roja.
Gastrointestinal: esofagitis.
Tracto hepatobiliar y páncreas: pancreatitis.
Inmunológico: reacción simil lupus, vasculitis.
Respiración disminuida: apnea.
Musculoesquelético: se ha observado rabdomiólisis en pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad.
Neurológicos: síntomas parkinsonianos exacerbados en pacientes con Enfermedad de Parkinson preexistente, tics.
No situados específicamente: reacciones de hipersensibilidad, insuficiencia multiorgánica, inmunosupresión progresiva.
SOBREDOSIFICACION:Experiencia de sobredosis en humanos: algunas sobredosis que involucran cantidades superiores a los 15 g reportadas para Lamotrigina, resultaron fatales. Las consecuencias para estas sobredosis fueron ataxia, nistagmus, incremento de las convulsiones, disminución de los niveles de la conciencia, coma y dilatación del conducto intraventricular. Manejo de la sobredosis: no hay antídotos específicos para Lamotrigina. Si se sospecha sobredosis, se recomienda la hospitalización del paciente. Se indican cuidados de soporte generales, incluyendo monitoreo frecuente de los signos vitales y observación del paciente. Si estuviera indicado, se debería inducir la emesis o lavado gástrico; se deberían tomar medidas usuales de prevención para las vías aéreas. Se debería tener en cuenta que Lamotrigina se absorbe rápidamente (Ver FARMACOCINETICA). Se desconoce si la hemodiálisis es efectiva para extraer Lamotrigina de la sangre. En 6 pacientes con insuficiencia renal, cerca del 20% de Lamotrigina fue extraída por hemodiálisis durante 4 hs de sesión. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría "DR. RICARDO GUTIERREZ" Tel.: (011) 4962-6666 / 2247Hospital "DR. A. POSADAS" Tel.: (011) 4654-6648 PRESENTACIONES:EPILEPAX® se presenta en envases con 30 comprimidos dispersables, para las concentraciones de 25, 50, 100 y 200 mgEspecialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado No 51.023IVAX Argentina S.A. - Suipacha 1111, piso 18(C1008AAW) Ciudad Autónoma de Buenos AiresDirectora Técnica: Rosana B. Colombo (Farmacéutica)Conservar en su envase original, a temperatura no mayor de 30°C y protegido de la humedadMANTENGA LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS"Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica"Fecha de última revisión: 06/07 En Uruguay, EPILEPAX® 100 mg por 30 comprimidos dispersables, importado, representado y distribuido por Teva Uruguay S.A.
Avda. Uruguay 1227/33, Montevideo / Tel.: 2902 2668D.T.: Q.F. Ma. Angela VizosoEn caso de sobredosis comunicarse con el Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT): Hospital de Clínicas, Avda. Italia s/n Piso 7, Tel.: (2) 1722

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